作为JAK抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物制造技术

本发明专利技术涉及一种式(I)的化合物，其中X1至X5、Y、Z1至Z3和R具有如说明书和权利要求中所述的含义。所述化合物可作为JAK抑制剂用于治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性、变应性紊乱和免疫介导疾病。本发明专利技术也涉及包括所述化合物的药物组合物，这种化合物的制备以及其作为药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为JAK抑制剂的杂环吡唑并嘧啶类似物本专利技术涉及一类新型激酶抑制剂，包括其可药用盐、前药及其代谢物，其有益于调节蛋白激酶从而调节细胞活性，如信号转导、增殖以及细胞因子分泌。更具体地，本专利技术提供抑制、调整和/或调节激酶活性(特别是JAK3活性)以及如上文提到的涉及细胞活性的信号转导通路的化合物。此外，本专利技术涉及包括所述化合物的药物组合物，例如用于治疗或预防免疫性、炎性、自身免疫性或变应性紊乱或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病(Graft-versus host disease),并涉及制备所述化合物的方法。激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷及其细胞代谢物的磷酸化并在真核细胞生理学的所有方面起到关键作用。特别地，蛋白激酶和脂质激酶参与信号传导事件，该事件控制细胞的活化、生长、分化和存活作为对细胞外调节物或刺激物(如生长因子、细胞因子或趋化因 子)的响应。通常，蛋白激酶分为两组，优先磷酸化酪氨酸残基的那些蛋白激酶和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些蛋白激酶。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体如表皮生长因子受体(EGFR)和细胞内非受体激酶如Janus激酶(JAK)。不适当的高的蛋白激酶活性涉及许多疾病包括癌症、代谢疾病、自身免疫性或炎性紊乱。这种影响可直接或间接地因为酶的突变、过度表达或不适当的活化产生控制机制故障而引起。在所有这些实例中，期望激酶的选择性抑制具有有益效果。已经成为最近药物开发焦点的一组激酶是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族。在哺乳动物中，该家族有四个成员，JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。每个蛋白质都具有激酶域和非催化活性假性激酶域。JAK蛋白质通过其氨基末端FERM(带4. I蛋白、埃兹蛋白(ezrin)、根蛋白(radixin)、膜突蛋白(moesin))域而结合细胞因子受体。细胞因子与其受体结合后，JAK被激活并使该受体磷酸化，从而产生用于信号传导分子(尤其是信号传感器的成员及转录活化子(Stat)家族)的对接位点(docking sites) (Yamaoka等，2004.The Janus kinases (Jaks). Genome Biology 5(12) :253)。在哺乳动物中，JAK1、JAK2和TYK2普遍表达。相比之下，JAK3的表达主要在造血细胞中且受到细胞发育与活化的高度控制(Musso等，1995. 181(4) :1425-31)。JAK-缺陷细胞株和基因靶向小鼠的研究揭示在细胞因子信号传导中JAK的必要的非冗余的功能。JAKl敲除小鼠表现出围产期致死表型，大概与阻止其哺乳的神经影响有关(Rodig等，1998. Cell93(3) :373-83)。JAK2基因的删除导致由于红血球生成障碍而在胚胎12. 5天时产生胚胎致死性(Neubauer等，1998. Cell 93(3) :397-409)。有意思地是，JAK3缺陷在人体中通过常染色体隐性重度联合免疫缺陷(severe combinedimmunodeficiency (SCID))首次确定(Macchi 等，1995. Nature 377(6544) :65-68)。JAK3 敲除小鼠也表现出SCID但未表现出非免疫缺陷，表明JAK3抑制剂作为免疫抑制剂将在体内具有限制效应并因此提出了一种有前景的用于免疫抑制的药物(Papageorgiou和Wikman2004, Trends in Pharmacological Sciences 25(11) :558-62)。在急性成巨核细胞白血病(AMKL)患者中已经观察到JAK3的激活突变(Walters等，2006. Cancer Cell 10(1) :65-75)。这些JAK3的突变形式可将Ba/F3细胞转变为非因子依赖性生长并在小鼠模型中诱发成巨核细胞白血病的特征。与JAK3抑制有关的疾病和紊乱进一步记载于例如WO 01/42246和WO2008/060301 中。文献中已报道一些JAK3抑制剂可用于医学领域(O，Shea et等，2004. Nat. Rev.Drug discov. 3(7) :555-64)。据报道，有效的JAK3抑制剂(CP-690,550)在器官移植的动物模型(Changelian 等，2003，Science302 (5646) :875-888)和临床试验(参考Pesu 等，2008. Immunol. Rev. 223，132-142)中表现效力。CP-690，550抑制剂对JAK3激酶没有选择性且几乎等效抑制 JAK2 激酶(Jiang 等，2008，J. Med. Chem. 51 (24) =8012-8018)。预期与JAK2相比能更有效地抑制JAK3的选择性JAK3抑制剂可能具有有利的治疗特性，因为JAK2的抑制可引起贫血(Ghoreschi 等，2009. Nature Immunol. 4, 356-360)。表现出JAK3和JAK2激酶抑制活性的嘧啶衍生物记载于W0-A2008/009458。嘧啶化合物对JAK通路调节或JAK激酶(特别是JAK3)抑制的病症的治疗记载于WO-A2008/118822 和 WO-A 2008/118823。氟取代嘧啶化合物如JAK3抑制剂记载于国际专利申请PCT/EP2010/054685。尽管本领域已知JAK抑制剂，但仍然需要提供另外的JAK抑制剂，其具有至少部分更有效的药物相关性能，如活性、选择性尤其是对JAK2激酶以及ADME性能。因此，本专利技术的一个目的是提供一类新型化合物作为JAK抑制剂，其优选表现出对JAK2的选择性且可在治疗或预防与JAK相关的紊乱中有效。因此，本专利技术提供式⑴的化合物权利要求1. 一种式(I)的化合物2.权利要求1的化合物，其中R是H。3.权利要求1或2的化合物，其中环A是吡唑、噁唑或异噁唑。4.权利要求1或2的化合物，其中0、1、或2个相同或不同的R1不是H。5.权利要求1至4中任ー项的化合物，其中R1是OR2或CV4烷基，其任选被1或2个相 同或不同的R3取代。6.权利要求1至5中任ー项的化合物，其中R3是卤素、CN、OR4、C(O)N(R4R4a)、或C(O) T1，其中T1是含有至少ー个与C(O)相连的环氮原子的未被取代的4至7元杂环。7.权利要求1至6中任ー项的化合物，其中n是0、1或2。8.权利要求1至7中任ー项的化合物，其中R5、R5a是H。9.权利要求1至8中任ー项的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5中没有一个或其中之ー是N010.权利要求1至9中任ー项的化合物，其中R6、R6a、R6b、R6。、R6d是H。11.权利要求1至9中任ー项的化合物，其中R6、R6a、R6b、R6。、R6d中至少ー个不是H。12.权利要求11的化合物，其中R6、R6a、R6b、R6。、R6d独立地选自H、卤素、CN、C(O)OR7、 C (0) N(R7R7a)、S (0) 2NR7R7a)、和 N(R7) S (0) 2R7a，条件是 R6、R6a、R6b、R6。、R6d 中1个或 2 个不是 H013.权利要求11或12的化合物，其中R7、R7\R7b独立地选自H、和未被取代的CV4烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·拉姆斯登，R·J·哈里森，S·奥克森福德，K·贝尔，N·皮顿，C·达戈斯廷，C·布萨尔，A·拉特克利夫，
申请(专利权)人：塞尔卓姆有限公司，
类型：发明
国别省市：