The invention relates to a metabotropic glutamate receptor subtype 2 (\mGluR2\) negative allosteric modulators (NAM) of the new 6,7 two hydrogen pyrazolo [1,5 a] pyrazine 4 (5H) ketone derivatives. The present invention also pharmaceutical compositions comprising such compounds in the methods for preparing such compounds and compositions, and use for the prevention or treatment of mGluR2 subtypes including metabotropic receptor disorders such compounds and compositions for.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】__________________________________________________________________专利
本专利技术涉及作为代谢型谷氨酸受体亚型2(“mGluR2”)的负性别构调节物(NAM)的新颖的6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物。本专利技术还针对包括此类化合物的药物组合物,针对用于制备此类化合物和组合物的方法,并且针对此类化合物和组合物用于预防或治疗其中涉及代谢型受体的mGluR2亚型的障碍的用途。专利技术背景CNS中的谷氨酸能系统是在若干大脑功能中发挥关键作用的神经递质系统之一。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于G-蛋白偶联家族,并且迄今已鉴定出八种分布于不同大脑区域中的不同的亚型(Ferraguti(菲拉古迪)&Shigemoto(茂源),Cell&TissueResearch(细胞与组织研究),326:483-504,2006)。mGluR通过结合谷氨酸在CNS中参与突触传递和神经元兴奋性的调节。这激活该受体以吸引细胞内信号传递伴侣,从而导致细胞事件(Niswender(尼斯文德尔)&Conn(康恩),AnnualReviewofPharmacology&Toxicology(药理学与毒理学年评)50:295-322,2010)。基于mGluR的药理学特性和结构特性,进一步将其划分为三个亚组:组I(mGluR1和mGluR5)、组II(mGluR2和mGluR3)以及组III(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。正构(orthost ...
【技术保护点】
一种具有化学式(I)的化合物或其一种立体异构形式,其中R1是各自可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或2‑吡啶基,该组由以下各项组成:卤素、C1‑4烷基、单卤‑C1‑4烷基、多卤‑C1‑4烷基、‑C1‑4烷基‑OH、‑CN、‑C1‑4烷基‑O‑C1‑4烷基、C3‑7环烷基、‑O‑C1‑4烷基、单卤‑C1‑4烷氧基、多卤‑C1‑4烷氧基、SF5、C1‑4烷硫基、单卤‑C1‑4烷硫基和多卤‑C1‑4烷硫基;R2选自下组,该组由以下各项组成:氢;C1‑4烷基;C3‑7环烷基;Het1;芳基;‑C(O)R5;‑C(O)Het2;Het2;和被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1‑4烷基,该组由以下各项组成:卤素、C3‑7环烷基、芳基、Het1和Het2;其中R5选自下组,该组由以下各项组成:氢、C1‑4烷基和C3‑7环烷基;芳基是可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基,该组由以下各项组成:卤素、C1‑4烷基、‑C1‑4烷基‑OH、单卤‑C1‑4烷基、多卤‑C1‑4烷基、‑CN、‑O‑C1‑4烷基、‑OH、‑C1‑4烷基‑O‑C1‑4烷基、‑NR' ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.01 EP 14179598.91.一种具有化学式(I)的化合物或其一种立体异构形式,其中R1是各自可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或2-吡啶基,该组由以下各项组成:卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、C3-7环烷基、-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基、SF5、C1-4烷硫基、单卤-C1-4烷硫基和多卤-C1-4烷硫基;R2选自下组,该组由以下各项组成:氢;C1-4烷基;C3-7环烷基;Het1;芳基;-C(O)R5;-C(O)Het2;Het2;和被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基,该组由以下各项组成:卤素、C3-7环烷基、芳基、Het1和Het2;其中R5选自下组,该组由以下各项组成:氢、C1-4烷基和C3-7环烷基;芳基是可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基,该组由以下各项组成:卤素、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-O-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-NR'R\、-NHC(O)C1-4烷基、-C(O)NR'R\、-C(O)NH[C(O)C1-4烷基]、-S(O)2NR'R\、-S(O)2NH[C(O)C1-4烷基]和-SO2-C1-4烷基;Het1选自下组,该组由以下各项组成:氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基;Het2是(a)一种选自下组的6元芳香族杂环基取代基,该组由以下各项组成:吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基,其中的每一个可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:卤素、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-O-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-NR'R\、-NHC(O)C1-4烷基、-C(O)NR'R\、-C(O)NH[C(O)C1-4烷基]、-S(O)2NR'R\、-S(O)2NH[C(O)C1-4烷基]和-SO2-C1-4烷基;或(b)一个选自下组的5元芳香族杂环基,该组由以下各项组成:噻唑基、噁唑基、1H-吡唑基和1H-咪唑基,其中的每个可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:卤素、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-O-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-NR'R\、-NHC(O)C1-4烷基、-C(O)NR'R\、-C(O)NH[C(O)C1-4烷基]、-S(O)2NR'R\、-S(O)2NH[C(O)C1-4烷基]和-SO2-C1-4烷基;R'和R\各自独立地选自氢和C1-4烷基;并且R3选自氢和C1-4烷基;R4选自下组,该组由以下各项组成:氢、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、以及-C1-4烷基-OH;或其一种N-氧化物、或药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物,或其一种立体异构形式,其中R1是各自可任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或2-吡啶基,该组由以下各项组成:卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基和多卤-C1-4烷氧基;R2选自下组,该组由以下各项组成:氢;C1-4烷基;C3-7环烷基;Het1;芳基;-C(O)R5;-C(O)Het2;Het2;和被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基,该组由以下各项组成:C3-7环烷基、芳基、Het1和Het2;其中R5选自下组,该组由以下各项组成:氢、C1-4烷基和C3-7环烷基;芳基是可任选地被一个选自下组的取代基取代的苯基,该组由以下各项组成:卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基和-SO2-C1-4烷基;Het1选自下组,该组由以下各项组成:氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基;Het2是(a)一种选自下组的6元芳香族杂环基取代基,该组由以下各项组成:吡啶基、嘧啶基和吡嗪基,其中的每个可任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代,该组由以下各项组成:卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基和-NR'R\;或(b)一种选自下组的5元芳香族杂环基,该组由以下各项组成:噻唑基、噁唑基和1H-咪唑基,其中的每个可任选地被一个C1-4烷基取代基取代;R'和R\各自独立地选自氢和C1-4烷基;并且R3是氢;R4选自下组,该组由以下各项组成:氢、C1-4烷基和-C1-4烷基-O-C1-4烷基;或其一种N-氧化物、或药学上可接受的盐或溶剂化物。3.根据权利要求1所述的化合物,或其一种立体异构形式,其中R1是各自可任选地被一个或两个各自独立地选自下组...
【专利技术属性】
技术研发人员:SA阿龙索德迪伊戈,MLM范戈尔,O德加多冈扎勒兹,JI安德雷斯吉,AA特拉班科苏亚雷兹,
申请(专利权)人:詹森药业有限公司,
类型:发明
国别省市:比利时;BE
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