一种吡唑呋喃菌素的C‑核苷类似物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种吡唑呋喃菌素的C‑核苷类似物及其合成方法。本发明专利技术是采用一种简洁高效合成方法，合成大量结构新型吡唑呋喃菌素C‑核苷类似物。这种合成方法条件温和，对糖底物的普适性强，收率较高；糖底物包括吡喃糖、呋喃糖和无环糖。采用该方法合成的这些类似物均具有潜在的抗菌、抗肿瘤、抗病毒等生物学活性，能为新药开发提供潜在的生物活性分子。所合成的吡唑呋喃菌素的C‑核苷类似物在酸性条件下进行简单的脱保护基操作，脱去羟基保护基，可得到相应羟基游离的C‑核苷类似物。

A pyrazofurin C nucleoside analogues and synthesis method thereof

The invention discloses a pyrazofurin C nucleoside analogues and synthesis method thereof. The invention adopts a simple and efficient method for the synthesis of novel pyrazole, furan bacteria synthesize large amounts of vitamin C analogues structure. The synthesis method has the advantages of mild condition, high universality and high yield of sugar substrates, and the sugar substrate comprises the following steps: sugar, sugar and sugar. These analogues synthesized by this method have potential biological activities such as antibacterial, antitumor, antiviral, and so on. Pyrazole bacteria in the synthesis of furan C analogues and simple operation based protection under acidic conditions to remove hydroxyl protecting group, can be C analogues corresponding hydroxyl free.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化学领域，具体说是涉及吡唑呋喃菌素(Pyrazomycin)的新型C-核苷类似物及合成方法。
技术介绍
吡唑环大量存在于天然产物和人工合成的生物活性分子中，吡唑类化合物表现出多种生物学活性，具有抗癌、抗白血病、抗病毒、减肥、抗高血糖、抗高血压、抗炎、抗菌等生物活性。从链霉菌发酵液中分离得到的抗生素吡唑呋喃菌素(Pyrazomycin)，是一种天然吡唑C-核苷，它除了具有抗菌活性外，还具有抗病毒、抗癌活性，而且在临床上作为抗癌剂研究。吡唑呋喃菌素的这些生物活性引起了人们广泛兴趣。合成其类似物是找到更为优越的生物活性分子，从而进行新药开发的重要手段。已经有一些合成方法被应用到吡唑呋喃菌素类似物的合成中，并有一些类似物被合成出来。例如：Erion，M.D.等人经过9步反应合成了4-取代-5(3)-氨基甲酰-3(5)-(2-脱氧-β-D-核糖基)吡唑，关键反应是在零价钯催化下，由保护的碘代吡唑与烯糖偶联，另一种合成方法是将酮酸酯与氰基甲酸酯在Cu(acac)2催化作用下，所得中间体与苯肼缩合，得到类似物。Peseke课题组将保护的D-阿拉伯己酮糖与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应，得到的中间体与水合肼进行闭环反应，得到了吡唑无环C-核苷。现有文献报道的合成方法较少，对糖底物普适性差，得到吡唑呋喃菌素C-核苷类似物种类和数量十分有限，远远不能满足新药开发对生物活性类似物的需求。
技术实现思路
本专利技术提供一类结构新型的吡唑呋喃菌素(Pyrazomycin)C-核苷类似物，结构式如下：其中R1为氢、甲氧基、甲基、氟；R2为氢、甲基、甲氧基；其中R3为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴。这些类似物在酸性条件下进行简单的脱保护基操作，脱去羟基保护基，可得到相应羟基游离的C-核苷类似物。这些类似物均具有潜在的抗菌、抗肿瘤、抗病毒等生物学活性，可为新药开发提供潜在的生物活性分子。本专利技术提供的吡唑呋喃菌素C-核苷类似物的合成方法，反应式如下：其中：炔糖原料1a-1j的结构式如下：吡唑呋喃菌素C-核苷类似物2aa-2jc如下所示：上述C-核苷类似物的合成方法包括以下步骤：1)分别以D-核糖，D-脱氧核糖，D-甘露糖，D-葡萄糖，D-半乳糖，D-果糖等天然糖为原料制备炔糖1a-1j(按照以下文献方法：(a)FuyiZhang，etal.，Chem.Commun.，2014，50，5771-5773；(b)FuyiZhang，etal.，J.Org.Chem.，2014，79，9490-9499；(c)FuyiZhang，etal.，Carbohydr.Res.，2015，417，41-51)；2)分别将炔糖1a-1j溶解于去气溶剂A中，制成0.2mol/ml的炔糖溶液，备用；3)将相当于炔糖量的1-10mol％的钯催化剂和1-10mol％的CuI加入新取的溶剂A中，然后加入炔糖1.1-1.5当量的苯甲酰氯或取代的苯甲酰氯或相应的酰基溴，再加入炔糖1.0-5.0当量的碱，通入氮气搅拌去除空气，制备成溶液待用；4)将步骤2中制备的炔糖溶液在氮气气氛条件下缓缓加入至步骤3)所制备的溶液中，在25-70℃条件下搅拌反应，TLC跟踪反应；待炔糖原料消失后，向反应液中加炔糖2.0-5.0当量的水和肼，以及溶剂B，继续搅拌，TLC跟踪至反应完全；5)将步骤4)中反应后的溶液减压蒸去溶剂A和B，加入纯水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，制得的粗产品用柱层析或板层析分离，即得目标化合物。所述钯催化剂为PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2(CH3CN)2、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3、PdCl2(dppf)2中的任意一种。所述溶剂A为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环中的任意一种。所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二甲胺、二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、吡咯烷、四丁基氟化铵、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、吡啶中的任意一种。所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的任意一种。所述相应的酰基溴为苯甲酰溴、取代的苯甲酰溴中的任意一种。在步骤4)中，当TLC跟踪反应至炔糖原料消失后，也可将反应液蒸干，加入适量纯水，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残余物用柱层析或制备板层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4/1-1/1)，将得到的中间体纯品加入炔糖2-5当量的水和肼和溶剂B，搅拌反应(25-70℃)，TLC跟踪至反应完全，按照步骤5)得到最终产物2aa-2jc。所合成的类似物2aa-2jc，在酸性条件下进行简单的脱保护基操作，脱去羟基保护基，可得到相应羟基游离的C-核苷类似物。本专利技术的有益效果是：1.提供一种吡唑呋喃菌素C-核苷类似物的合成方法，克服了现有文献方法对底物普适性差、合成路线长、反应条件苛刻的缺点。该方法具有对底物普适性强(适合呋喃糖、吡喃糖、无环糖)、合成路线较短、反应条件温和的特点；2.提供一类结构新型的吡唑呋喃菌素C-核苷类似物，这些类似物经简单的脱保护基操作，又可得到一类水溶性较大的类似物。这些类似物均具有潜在的抗菌、抗肿瘤、抗病毒等生物学活性，可为新药开发提供潜在的生物活性分子。本专利技术提供一种简洁高效的合成方法，得到大量结构新颖的吡唑呋喃菌素C-核苷类似物，这些类似物的糖基包括呋喃糖、吡喃糖、无环糖。具体实施方式通过下述实施例将有助于理解本专利技术，但并不限制本专利技术的内容。实施例1本专利技术提供一种吡唑呋喃菌素的C-核苷类似物，所述C-核苷类似物的结构式如下：所述R中的R1为氢或甲氧基或甲基或氟；R2为氢或甲基或甲氧基；R3为氢或甲基或甲氧基或氟或氯或溴。上述C-核苷类似物的合成方法包括以下步骤：1)分别以D-核糖，D-脱氧核糖，D-甘露糖，D-葡萄糖，D-半乳糖，D-果糖等天然糖为原料制备炔糖1a-1j；2)分别将炔糖1a-1j溶解于去气溶剂A中，制成0.2mol/ml的炔糖溶液，备用；3)将相当于炔糖量的1-10mol％的钯催化剂和1-10mol％的CuI加入新取的溶剂A中，然后加入炔糖1.1-1.5当量的酰卤，再加入炔糖1.0-5.0当量的碱，通入氮气搅拌去除空气，制备成溶液待用；4)将步骤2中制备的炔糖溶液在氮气气氛条件下缓缓加入至步骤3)所制备的溶液中，在25-70℃条件下搅拌反应，TLC跟踪反应；待炔糖原料消失后，向反应液中加炔糖2.0-5.0当量的水和肼，以及溶剂B，继续搅拌，TLC跟踪至反应完全；5)将步骤4)中反应后的溶液减压蒸去溶剂A和B，加入纯水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去乙酸乙酯，制得的粗产品用柱层析或板层析分离，即得目标化合物。上述钯催化剂为PdCl2(PPh3)2；溶剂A为二氯甲烷；碱为碳酸钾；溶剂B为甲醇；相应的酰卤为苯甲酰氯。实施例2本专利技术所述的吡唑呋喃菌素的C-核苷类似物如实施例1，其制备方法是：1)分别以D-核糖，D-脱氧核糖，D-甘露糖，D-葡萄糖，D-半乳糖，D-果糖等天然糖为原料制备炔糖1a-1j本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡唑呋喃菌素的C‑核苷类似物，其特征在于：所述C‑核苷类似物的结构式如下：其中：所述R中的R1为氢或甲氧基或甲基或氟；R2为氢或甲基或甲氧基；R3为氢或甲基或甲氧基或氟或氯或溴。

【技术特征摘要】
1.一种吡唑呋喃菌素的C-核苷类似物，其特征在于：所述C-核苷类似物的结构式如下：其中：所述R中的R1为氢或甲氧基或甲基或氟；R2为氢或甲基或甲氧基；R3为氢或甲基或甲氧基或氟或氯或溴。2.一种如权利要求1所述C-核苷类似物的合成方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：1)分别以D-核糖，D-脱氧核糖，D-甘露糖，D-葡萄糖，D-半乳糖，D-果糖等天然糖为原料制备炔糖1a-1j；2)分别将炔糖1a-1j溶解于溶剂A中，制成0.2mol/ml的炔糖溶液，备用；3)将相当于炔糖量的1-10mol％的钯催化剂和1-10mol％的CuI加入新取的溶剂A中，然后加入炔糖1.1-1.5当量的苯甲酰氯或取代的苯甲酰氯或相应的酰基溴，再加入炔糖1.0-5.0当量的碱，通入氮气搅拌去除空气，制备成溶液待用；4)将步骤2中制备的炔糖溶液在氮气气氛条件下缓缓加入至步骤3)所制备的溶液中，在25-70℃条件下搅拌反应，TLC跟踪；待炔糖原料消失后，向反应液中加炔糖2.0-5.0当量的水和肼，以及溶剂B，继续搅拌，TLC跟踪至反应完全；5)将步骤4)中反应后的溶液减压蒸去溶剂A和B，加入纯水...

【专利技术属性】
技术研发人员：张福义，刘虹，吴春丽，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41