使用静止细胞靶向和有丝分裂抑制剂的用于治疗肿瘤的组合制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗肿瘤的组合物和方法，特别是通过使用治疗剂靶向静止癌细胞与针对特定肿瘤病症有效的其他治疗，特别是使用作为有丝分裂抑制剂(有丝分裂的抑制剂)的治疗剂的抗癌治疗的组合用于治疗肿瘤的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用静止细胞靶向和有丝分裂抑制剂的用于治疗肿瘤的组合专利技术背景癌细胞静止，实际上是细胞处于睡眠状态，最近已经认识到它是癌细胞对抗治疗并用于提供疾病复发的途径的主要机制。这种静止，或者称为细胞休眠是由于在细胞周期的G0期的阻滞。通常，细胞从间期1(G1)进入细胞周期，如图1所示。在合成期(S)和短暂的有丝分裂前间隙(G2)之后，细胞通过有丝分裂(M)分裂，然后返回G1。然而，除了G1，细胞还可以进入细胞休眠或静止，称为G0期。癌细胞可以在经历终末分化之前进入不可逆状态，称为衰老，或进入可逆的、真正的静止G0状态，它们可以由此恢复循环，像静止成纤维细胞(CollerHA,SangL,和RobertsJM(2006)Anewdescriptionofcellularquiescence,PLoSBiology4,e83)。细胞群可以天然地在任何给定时间处于静止状态，并且保持静止达一段不确定的时期，直到接收到进入细胞分裂周期的信号。在一个实例中，肿瘤中的细胞群内处于静止状态的癌细胞的比例可能因环境因素，如缺乏营养物、缺氧、高浓度的活性氧物质等而增加。细胞也可以通过药物的作用被诱导进入静止状态，如在药理学静止中。相对于分裂细胞，静止细胞的能量和营养需求降低。由于目前的癌症治疗靶向分裂细胞，如图2所示，因此，癌细胞必须处于细胞分裂周期以使这样的治疗对其发生影响。因此，静止癌细胞对抗通过破坏暴露的DNA、干扰DNA复制或修复、干扰有丝分裂或其他机制影响一种或多种细胞增殖过程的治疗。抗癌疗法和放射治疗均产生不良反应。因此，治疗的剂量和持续时间受到毒性的限制，并且非常期望更低的有效剂量和/或更短的治疗持续时间。然而，在减少剂量或中断治疗后，存活的静止癌细胞可以在重新进入细胞周期后引起癌症复发，其时机无法预测。此外，血流中的转移性癌细胞可以经历一段时间的静止，同时它们适应其新的微环境(ChafferCL和WeinbergRA(2011)Aperspectiveoncancercellmetastasis,Science331,1559-1564)。静止癌细胞降解其多核糖体，从而阻断翻译并降低总RNA和蛋白质含量。这些收缩的癌细胞可能能够进入毛细血管的孔(直径约8μm)，而循环癌细胞通常大得多(20-30μm)。因此，肿瘤内静止癌细胞群的存在被认为是成功和持久治疗的障碍(JacksonRC(1989)Theproblemofthequiescentcancercell,AdvancesinEnzymeRegulation29,27-46)。已经报道了源自各种癌症类型的静止癌细胞和其对各种抗癌治疗的抗性的证据。然而，尽管越来越认识到癌细胞静止的重要性，但这个问题在临床上仍未得到解决。因此，本专利技术提供了用于治疗肿瘤的方法和组合，其特征在于通过小分子，特别是针对静止癌细胞有效的分子靶向静止癌细胞与已知的针对特定肿瘤细胞有效的治疗的组合。专利技术概述本专利技术提供了用于治疗肿瘤的组合物和方法，特别是通过使用治疗剂靶向静止癌细胞与其他针对特定肿瘤病症有效的治疗，特别是使用作为有丝分裂抑制剂(有丝分裂的抑制剂)的治疗剂的抗癌治疗的组合用于治疗肿瘤的组合物和方法。通常，本专利技术的特征在于一种治疗肿瘤的方法，其包括：向有其需要的受试者给予治疗有效量的(a)针对静止癌细胞有效的治疗剂；和(b)第二药剂，其为有丝分裂抑制剂，其中这两种药剂可以顺序或同时给予。在一些实施方案中，肿瘤是癌症或体外或体内的癌细胞群。在一些实施方案中，接受治疗的受试者被诊断患有癌症(例如，转移性的或转移前的)。在一些实施方案中，受试者先前已经用针对癌症的一线疗法治疗。在一些实施方案中，顺序或同时使用两种或更多种有丝分裂抑制剂治疗受试者，或已经顺序或同时使用两种或更多种有丝分裂抑制剂治疗受试者。在一些实施方案中，组合治疗可以导致改善的结果，如存活延长、严重性降低、复发延迟或消除或主要治疗(即有丝分裂抑制剂)的副作用减少。在一些实施方案中，与单独使用药剂的治疗相比，当作为组合的部分给予时，第二药剂以更低的剂量和/或更短的持续时间给予。例如，在一些实施方案中，如例如在基于细胞的分析中确定的，当与单独使用有丝分裂抑制剂的相同治疗相比时，组合治疗中有丝分裂抑制剂的EC50值低至少20％。在一些实施方案中，如例如通过FACS分析由亚G0细胞的分数所确定的，与单独的任一药剂相比，组合治疗使处理的细胞群中凋亡细胞的分数增加至少2倍。在一个实施方案中，针对静止癌细胞有效的治疗剂是DYRK1抑制剂。在一些实施方案中，DYRK1抑制剂是抑制DYRK1激酶，DYRK1A或DYRK1B的活性(体外或体内)的化合物，例如，在生化分析中IC50为100nM或更低。在一些实施方案中，DYRK1抑制剂使在不存在这样的抑制剂的情况下将另外发现的静止癌细胞(体外或体内)的分数降低例如至少10％。在一些实施方案中，DYRK1抑制剂抑制DYRK1A和DYRK1B二者。在一些实施方案中，DYRK1抑制剂对DYRK1A或DYRK1B具有选择性。在一个实施方案中，针对静止癌细胞有效的治疗剂是DYRK1抑制剂。在一个实施方案中，DYRK1抑制剂是式I的化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的苄基；R2为苯基，任选地被至多四个独立地选自卤素、CN、NO2、NHC(O)C1-4烷基、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基的基团取代，其中两个相邻基团及介于其间的碳原子可以形成包含一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-至6-元环。在一个实施方案中，式I的化合物选自：在另一个实施方案中，本专利技术的方法还提供了(c)向受试者给予另一种癌症治疗，例如，放射治疗或其他癌症治疗。在一个实施方案中，本专利技术的方法包括：向有其需要的受试者给予治疗有效量的(a)式I的治疗剂；(b)有丝分裂抑制剂；和(c)放射治疗；每种治疗顺序或同时给予。例如，在一些实施方案中，首先用放射疗法治疗受试者，然后单独或与有丝分裂抑制剂组合向受试者给予式I的治疗剂。在一些实施方案中，向受试者共同给予(a)针对静止癌细胞有效的治疗剂，(b)有丝分裂抑制剂，和任选的(c)放射治疗。在一些实施方案中，有丝分裂抑制剂是有效治疗或防止肿瘤的有丝分裂抑制剂，包括但不限于批准用于治疗癌症的所有这样的化合物和另外在治疗哺乳动物受试者(例如，小鼠、大鼠、狗、猴、人)的癌症中显示功效的化合物，和在体外针对肿瘤细胞显示功效的化合物。许多这样的化合物是已知的。在一个实施方案中，有丝分裂抑制剂是紫杉烷。在另一个实施方案中，有丝分裂的紫杉烷抑制剂为例如，BMS-188796、BMS-188797、卡巴他赛、DEP卡巴他赛、多西他赛、拉洛他赛(XRP9881、RPR109881)、紫杉醇、二十二碳六烯酸紫杉醇(taxoprexin)(DHA-紫杉醇)和特西他赛(tesetaxel)(DJ-927)。在另一个实施方案中，有丝分裂抑制剂是长春花生物碱。在另一个实施方案中，有丝分裂的长春花生物碱抑制剂为例如，长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁和长春瑞滨。在另一个实施方案中，有丝分裂的长春花生物碱抑制剂为vintafolide本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：顺序或同时向受试者给予DYRK1抑制剂和向受试者给予有丝分裂抑制剂，其中所述DYRK1抑制剂具有式I

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.15 US 62/3235831.一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：顺序或同时向受试者给予DYRK1抑制剂和向受试者给予有丝分裂抑制剂，其中所述DYRK1抑制剂具有式I或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的苄基；R2为苯基，任选地被至多四个独立地选自卤素、CN、NO2、NHC(O)C1-4烷基、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基的基团取代，其中两个相邻基团及介于其间的碳原子可以形成包含一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-至6-元环。2.权利要求1所述的方法，还包括向受试者给予有效量的放射治疗。3.权利要求1所述的方法，其中被治疗的肿瘤是选自以下的原发性或转移性癌症：胆管癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌、肾癌、头颈癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和前列腺癌。4.权利要求1所述的方法，其中被治疗的肿瘤是选自以下的原发性或转移性癌症：结肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、小细胞肺癌和胰腺癌。5.权利要求1所述的方法，其中所述有丝分裂抑制剂为紫杉烷、长春花生物碱或PLK1抑制剂。6.权利要求1所述的方法，其中所述有丝分裂抑制剂选自BMS-188796、BMS-188797、卡巴他赛、DEP卡巴他赛、多西他赛、拉洛他赛(XRP9881、RPR109881)、紫杉醇、二十二碳六烯酸紫杉醇(DHA-紫杉醇)和特西他赛(DJ-927)。7.权利要求1所述的方法，其中所述有丝分裂抑制剂选自长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁和长春瑞滨。8.权利要求1所述的方法，其中所述有丝分裂抑制剂是vintafolide。9.权利要求1所述的方法，其中所述有丝分裂抑制剂选自BI-2536、GSK461364、GW843682X，HMN-214和HMN-176、MLN-0905、NMS-P937、瑞格塞替、Ro3280、SBE13和伏拉塞替。10.权利要求1所述的方法，其中所述DYRK1抑制剂选自I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6和I-7。11.权利要求10所述的方法，其中所述有丝分裂抑制剂为紫杉烷、长春花生物碱或PLK1抑制剂。12.权利要求10所述的方法，还包括向受试者给予有效量的放射治疗。13.权利要求10所述的方法，其中所述有丝分裂抑制剂选自BMS-188796、BMS-188797、卡巴他赛、DEP卡巴他赛、多西他赛、拉洛他赛(XRP9881、RPR109881)、紫杉醇、二十二碳六烯酸紫杉醇(DHA-紫杉醇)和特西他赛(DJ-927)。14.权利要求10所述的方法，其中所述有丝分裂抑制剂选自长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁和长春瑞滨。15.权利要求10所述的方法，其中所述有丝分裂抑制剂为vintafolide。16.权利要求10所述的方法，其中所述有丝分裂抑制剂选自BI-2536、GSK461364、GW843682X、HMN-214和HMN-176、MLN-0905、NMS-P937、瑞格塞替、Ro3280、SBE13和伏拉塞替。17.权利要求10所述的方法，其中被治疗的肿瘤是选自以下的原发性或转移性癌症：胆管癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌、肾癌、头颈癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和前列腺癌。18.权利要求10所述的方法，其中被治疗的肿瘤是选自以下的原发性或转移性癌症：结肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、小细胞肺癌和胰腺癌。19.一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：顺序或同时向受试者给予：(a)DYRK1抑制剂，其抑制DYRK1A或DYRK1B激酶活性，在生化分析中IC50为100nM或更低，并且使在不存在这样的抑制剂的情况下将另外发现的静止癌细胞(体外或体内)的分数降低至少10％；和(b)向受试者给予有丝分裂抑制剂。20.权利要求19所述的方法，其中所述DYRK1抑制剂具有式I或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的苯基、或取代或未取代的苄基；R2为苯基，任选地被至多四个独立地选自卤素、CN、NO2、NHC(O)C1-4烷基、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基的基团取代，其中两个相邻基团及介于其间的碳原子可以形成包含一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-至6-元环。21.权利要求19所述的方法，还包括向受试者给予有效量的放射治疗。22.权利要求19所述的方法，其中被治疗的肿瘤是选自以下的原发性或转移性癌症：胆管癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、胃癌、肾癌、头颈癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和前列腺癌。23.权利要求19所述的方法，其中被治疗的肿瘤是原发性或转移性结肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、小细胞肺癌或胰腺癌。24.权利要求19所述的方法，其中所述有丝分裂抑制剂为紫杉烷、长春花生物碱或PLK1抑制剂。25.权利要求19所述的方法，其中所述有丝分裂抑制剂选自BMS-188796、BMS-188797、卡巴他赛、DEP卡巴他赛、多西他赛、拉洛他赛(XRP9881、RPR...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·维连奇克，M·弗里德，A·库兹涅佐娃，Y·甘金，M·杜伊，
申请(专利权)人：费利克斯疗法公司，
类型：发明
国别省市：美国,US