预测CD19抗体治疗在患者中的治疗益处的方法技术

本公开内容涉及鉴定对抗CD19抗体治疗有反应的患有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)或急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的受试者的方法，所述方法包括：a)在用所述抗CD19抗体治疗之前，提供获自所述受试者的血液样品，b)测定所述样品中至少一种选自以下的生物标记物的水平：i)外周NK细胞计数和ii)外周NK细胞上的CD16表达水平，c)将所述样品中的所述至少一种生物标记物的水平与预定的截止水平进行比较，其中所述至少一种生物标记物的水平等于或高于预定的截止水平指示着受试者将受益于抗CD19抗体治疗。本公开内容还涉及根据上述筛选患者进行治疗的方法和使用抗CD19抗体治疗这样的受试者的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预测CD19抗体治疗在患者中的治疗益处的方法专利
本公开内容涉及鉴定受益于抗CD19抗体治疗的患者中的特性和生物标记物。
技术介绍
CD19是免疫球蛋白超家族的95-kDa的跨膜糖蛋白，其含有两个细胞外免疫球蛋白样结构域和广泛的胞质尾区。该蛋白质是泛B淋巴细胞表面受体，由前B细胞向前发育的最早期泛表达，直至其在终末分化成浆细胞的过程中得到下调。它对B-淋巴细胞谱系具有特异性，除一些滤泡树突状细胞以外，在造血干细胞和其他免疫细胞上不表达。CD19发挥着B细胞受体(BCR)信号传导的正调节物的功能，对于B细胞激活和增殖以及在体液免疫应答发展中均非常重要。其与CD21和CD81联合起到共刺激分子的作用，对于针对T-细胞依赖性抗原的B细胞应答来说至关重要。CD19的胞质尾区在物理上与经由src-家族的蛋白质酪氨酸激酶触发下游信号传导路径的酪氨酸激酶家族相关。CD19是淋巴来源的癌症的引人注意的靶点，因为其在几乎所有的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)以及许多其他不同种类的白血病包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)和毛细胞白血病(HCL)中均高度表达。针对CD19的抗体的临床开发之前受到CD19抗原内化的限制，但是，抗体修饰技术的改进已经恢复了该潜在的治疗靶点。MOR00208(之前称作XmAb5574)是与CD19结合的Fc改造的人源化单克隆抗体。由于XmAb改造的突变，相对于未经修饰的抗体，MOR00208Fc与FcγR的结合增加，在体外显著提高了针对肿瘤的依赖于抗体的细胞介导的细胞毒性(ADCC)、依赖于抗体的细胞介导的吞噬作用(ADCP)和直接的细胞毒性作用(细胞凋亡)。MOR00208未显示介导依赖于补体的细胞毒性。MOR00208已在CLL、ALL和NHL临床试验中加以研究，或者目前正在研究中。具体地，完成了题为在慢性淋巴细胞性白血病中的安全性和耐受性(SafetyandTolerabilityofinChronicLymphocyticLeukemia)的I期试验和题为Fc-优化的抗CD19抗体(MOR00208)治疗B细胞急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)的研究(StudyofFc-OptimizedAnti-CD19Antibody(MOR208)totreatB-cellAcuteLymphoblasticLeukemia(B-ALL))的IIa期试验。一项题为Fc-优化的抗CD19抗体(MOR00208)治疗非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的研究(StudyofFc-OptimizedAnti-CD19Antibody(MOR00208)toTreatNon-Hodgkin′sLymphoma(NHL))的IIa期试验已经完成招募。以下试验正在计划/进行中：题为MOR00208与苯达莫司汀(BEN)和利妥昔单抗(RTX)与BEN在具有复发性或难治性弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)的成年患者中的效力和安全性评价试验(B-MIND)(ATrialtoEvaluatetheEfficacyandSafetyofMOR00208WithBendamustine(BEN)VersusRituximab(RTX)WithBENinAdultPatientsWithRelapsedorRefractoryDiffuseLargeB-cellLymphoma(DLBCL)(B-MIND))的II/III期试验，题为MOR00208与Idelalisib在用BTKi预治疗过的R/RCLL/SLL患者中的效力和安全性评价研究(AStudytoEvaluateEfficacyandSafetyofMOR00208WithIdelalisibinR/RCLL/SLLPatientsPretreatedWithBTKi)的II期试验，题为来那度胺与MOR00208在R-RDLBCL患者中的安全性和效力评价研究(AStudytoEvaluatetheSafetyandEfficacyofLenalidomideWithMOR00208inPatientsWithR-RDLBCL)的II期试验，和题为II期MOR00208联合来那度胺对于复发性或难治性CLL、SLL或PLL患者或者患有未经治疗的CLL、SLL或PLL的老年患者(PhaseIIMOR00208inCombinationWithLenalidomideforPatientsWithRelapsedorRefractoryCLL,SLLorPLLorOlderPatientsWithUntreatedCLL,SLLorPLL)的II期试验。在另一目前的II期试验(COSMOS)中，研究了MOR00208联合idelalisib或维奈托克在复发性或难治性CLL、SLL中的效力和安全性(theEfficacyandSafetyofMOR00208incombinationwithidelalisiborVenetoclaxinPatientswithRelapsedorRefractoryCLL,SLL)。MOR00208的单一药剂效力已经在CLL和NHL中得以报道。但是，通常患者对单克隆抗体治疗的反应率是多变的，这说明需要有精确预测哪些患者可能对这些抗体治疗有反应的方法，以便将治疗给予那些最可能受益的患者。可以发现患者的特定生物标记物或特性，其每个生物标记物特定的浓度或范围与对该治疗的反应性相关。天然杀伤(NK)细胞计数对于经利妥昔单抗(Rituximab)、环磷酰胺、盐酸阿霉素(羟基道诺霉素)、硫酸长春新碱(Oncovin)和强的松(R-CHOP)治疗的DLBCL患者的存活的影响已有评价。Kim等人,BloodResearch,49:3,162-169(2014年9月)。之前，已有报道外周NK细胞计数与具有aaIPI2-3DLBCL的患者的临床结果相关。Plonquet等人,AnnOncol2007；18:1209-15。显然，仍需要有相当大的努力和投入，以发现并鉴定这些预测效力的患者特性和生物标记物。
技术实现思路
MOR00208已在具有CLL、ALL、NHL和SLL的患者中得以研究。因此，迄今已完成了对临床数据的细致分析，以鉴定出最有可能受益于MOR00208治疗的患者的特性或生物标记物。MOR00208特异性地靶向CD19表面抗原，并经由其提高的ADCC效应子功能介导直接的肿瘤细胞杀灭。在临床前研究中，已经显示，跨越很宽范围的人淋巴瘤和白血病(伯基特(Burkitt's)淋巴瘤、CLL、毛细胞白血病(HCL)、CD19+慢性粒细胞性白血病(CML)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和急性成淋巴细胞性白血病(ALL))，MOR00208在体外显著提高了CD19+肿瘤细胞系上的ADCC、ADCP和直接的细胞毒性作用(细胞凋亡)，CD19抗原表达水平的范围为15,000至105,000分子/细胞。类似的作用在关于新分离的患者CLL或ALL细胞的情况下也有观察到，并也预期转化至原发性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)细胞，因为报道的ALL和CLLB细胞的表达范围涵盖了对NHLB细胞所观察到的范围(Ginaldi等人,1998；Olejn本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种鉴定对抗CD19抗体治疗有反应的患有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)或急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的受试者的方法，所述方法包括：a.在用所述抗CD19抗体治疗之前，提供获自所述受试者的血液样品，b.测定所述样品中至少一种选自以下的生物标记物的水平：i.外周NK细胞计数，和ii.外周NK细胞上的CD16表达水平，c.将所述样品中的所述至少一种生物标记物的水平与预定的截止水平进行比较，其中所述至少一种生物标记物的水平等于或高于预定的截止水平指示着受试者将受益于抗CD19抗体治疗。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.30 EP 16171885.31.一种鉴定对抗CD19抗体治疗有反应的患有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)或急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的受试者的方法，所述方法包括：a.在用所述抗CD19抗体治疗之前，提供获自所述受试者的血液样品，b.测定所述样品中至少一种选自以下的生物标记物的水平：i.外周NK细胞计数，和ii.外周NK细胞上的CD16表达水平，c.将所述样品中的所述至少一种生物标记物的水平与预定的截止水平进行比较，其中所述至少一种生物标记物的水平等于或高于预定的截止水平指示着受试者将受益于抗CD19抗体治疗。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物标记物的预定截止水平为：a.基线NK细胞计数在至少50个细胞/μl以内，或者b.外周NK细胞上的基线CD16表达水平为至少60,000ABC。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述生物标记物的预定截止水平为：a.基线外周NK细胞计数为至少60个细胞/μl。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物标记物的预定截止水平为：a.基线外周NK细胞计数为至少70个细胞/μl。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物标记物的预定截止水平为：a.基线外周NK细胞计数为至少80个细胞/μl。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物标记物的预定截止水平为：a.基线外周NK细胞计数为至少100个细胞/μl。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述生物标记物的预定截止水平为：a.外周NK细胞上的基线CD16表达水平为至少60,000ABC。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD19抗体包括：包含序列SYVMH(SEQIDNO:1)的HCDR1区、包含序列NPYNDG(SEQIDNO:2)的HCDR2区、包含序列GTYYYGTRVFDY(SEQIDNO:3)的HCDR3区、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQIDNO:4)的LCDR1区、包含序列RMSNLNS(SEQIDNO:5)的LCDR2区和包含序列MQHLEYPIT(SEQIDNO:6)的LCDR3区。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗CD19抗体包括序列EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS(SEQIDNO:1...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·恩德尔，M·温德尔里奇，R·博克斯哈默，
申请(专利权)人：莫佛塞斯公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE