一种眼前段及眼表免疫相关性疾病治疗药物制造技术

一种眼前段及眼表免疫相关性疾病治疗药物，为他克莫司，分子式为Ｃ↓［４４］Ｈ↓［６９］ＮＯ↓［１２］，Ｈ↓［２］Ｏ，采用药剂学上所说的任何一种眼局部用药的剂型。其眼局部用药毒副作用小，治疗效果好且主要在眼局部起作用，成本低。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种眼前段及眼表免疫相关性疾病治疗药物及其生产方法。眼前段及眼表免疫相关性疾病，包括蚕蚀性角膜溃疡、角膜移植排斥、结膜及角膜缘过敏性炎症等。目前治疗这类疾病的首选药物是糖皮质类固醇类，但这类药物局部长期应用有较大的副作用，如皮肤萎缩、抑制角膜上皮和伤口的愈合、皮质类固醇性青光眼和并发性白内障等。在寻找糖皮质类固醇的替代药物方面，人们曾应用环胞霉素A(CyclosporinA，CsA)，虽然它可以有效治疗眼表的免疫相关性眼病，但是最近研究发现CsA的局部穿透力差，对眼部深层的免疫抑制主要靠全身的药理作用，另外，CsA的油剂滴眼液对眼部有明显的刺激作用。他克莫司(tacrolimus或FK506)是一种强效免疫抑制剂，已广泛用来预防移植排斥，并被常规用于肾、肝和心脏移植。全身应用他克莫司有类似环胞霉素A(cyclosporin A，CsA)的副作用，且成本高。他克莫司是从一种放线菌的代谢产物中提取的一种大环内酯类抗生素，分子式是C44H69NO12·H2O，结构式为 分子量是822D，室温下呈白色粉末状，易溶于甲醇、乙醇和氯仿等有机溶剂，不溶于水。他克莫司(FK506)是一种疏水性的大环内酯类免疫抑制剂的家族成员之一，这个家族包括环胞霉素A(Cyclosporin A，CsA)、雷伯霉素(rapamycin或sirolimus)和ascomycin。体外应用显示其免疫抑制作用是环胞霉素的10-100倍。临床上，它已被成功地全身应用来治疗移植排斥和自身免疫性疾病。但迄今为止，仍没有其在眼前段及眼表免疫相关疾病治疗中的报道。本专利技术的目的就是为了克服目前眼前段及眼表免疫相关性疾病治疗药物的局部副作用大或主要依靠药物全身的药理作用的缺点，提供一种局部治疗效果好、毒副作用小、药物主要在局部起作用的眼前段及眼表免疫相关性疾病治疗的药物制剂及其生产方法。本专利技术是这样实现的。采用他克莫司药物，采用药剂学上所说的任何一种眼局部用药的剂型，包括滴眼液(眼药水)、油性软膏(眼药膏)、霜剂等。当然，他克莫司的结晶水可以去除。其中滴眼液的配方为他克莫司 0.02～0.2克氯化钠 0～1.5克表面活性剂 适量抑菌剂 适量增粘剂适量(至粘度为40～50厘泊)加水至 100毫升。其中抑菌剂可以是药剂学上除硝酸苯汞以外的常用的任何抑菌剂，其采用的量按药剂学上常规剂量，如(1)硫柳汞0.02～0.04％(即每百毫升含有克数，下同)；(2)季铵盐类，包括洁尔灭、新洁尔灭，杜米芬、消毒净、洗必泰等，有效浓度为0.002～0.01％；(3)醇类，常用三氯叔丁醇0.3～0.6％；(4)尼泊金类，浓度0.03～0.06％；(5)酸类，如山梨酸浓度为0.01～0.08％。增粘剂可以采用药剂学上常用的增粘剂，如羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮等，可采用不同聚合度，最终使滴眼液的粘度为40～50厘泊。增加粘度，能降低滴眼液刺激性，延长药物在眼内的停留时间。表面活性剂可采用药剂学上眼科常用的表面活性剂，如聚乙烯氢化蓖麻油(HCO60)，用量为0.8～8克。其生产方法为将增粘剂用注射用水使其分散放冷，另用水溶解表面活性剂，氯化钠及抑菌剂，搅匀过滤，合并二液，搅匀过滤，加注射用水至全量，再用此溶液溶解他克莫司全量，过滤，分装，即得。本专利技术的滴眼液的配方本专利技术的眼药膏的配方为他克莫司0.02～0.2克无水羊毛脂8～15克液状石蜡2～10克黄凡士林75～95克聚乙烯氢化蓖麻油0.8～8克采用药剂学上常用的眼膏剂的生产方法制成眼膏剂。本专利技术的霜剂采用水包油的药剂辅料，采用药剂学上常用的霜剂的生产方法，注意无菌操作。本专利技术的他克莫司药物，制备成滴眼液、眼膏剂、霜剂等药剂学上任何一种眼局部用药的剂型，通过兔动物实验研究，显示均具有较好的眼部穿透性，在房水、角膜、结膜中均可以达到有效的治疗浓度。通过大鼠动物模型，表明眼表面应用皮质类固醇、他克莫司和环胞霉素A均具有显著治疗角膜同种异体移植免疫排斥的作用，他克莫司对角膜移植的治疗作用可以通过局部的免疫调节发挥出来。且他克莫司的应用，局部副作用小，成本低。显示他克莫司眼表给药可以用来治疗眼表或眼前段细胞免疫相关性疾病。通过临床应用，进一步验证了他克莫司的应用，对该类疾病具有较好的治疗效果。下面结合实施例对本专利技术作进一步说明。实施例1 0.05％他克莫司滴眼液。配方羟丙基甲基纤维素0.3克氯化钠0.75克硫柳汞0.002克他克莫司(FK506)0.05克聚乙烯氢化蓖麻油1克注射用水加至100毫升其生产方法同前。实施例2 0.1％他克莫司滴眼液。配方透明质酸钠 0.3克氯化钠 1.5克新洁尔灭 0.01克他克莫司(FK506)0.1克聚乙烯氢化蓖麻油 4克注射用水加至 100毫升其生产方法同前。实施例3 0.2％他克莫司滴眼液(FK506)配方聚乙烯吡咯酮 0.2克尼泊金乙酯 0.05克他克莫司(FK506) 0.2克聚乙烯氢化蓖麻油8克注射用水加至 100毫升其生产方法同前。实施例4 0.02％他克莫司眼药膏配方他克莫司 0.02克无水羊毛脂 8克液伏石蜡 2克黄凡士林 75克聚烯氢化蓖麻油 2克制成眼药膏。生产方法为取他克莫司，加入适量经灭菌、冷却的液状石蜡，研磨成细糊状后，过6号筛，再逐渐加入无菌、滤过的羊毛脂、黄凡士林混合物、混匀，即得。所用制备器具及包装容器均须灭菌。实施例5 0.2％他克莫司眼药膏配方他克莫司 0.2克无水羊毛脂 15克液状石蜡 10克黄凡士林 85克聚乙烯氢化蓖麻油 0.8克制成眼药膏。其生产方法同实施例4。一、取本专利技术的他克莫司滴眼液作眼部的药代动力学实验。动物体重2.8～3.2kg的健康新西兰白兔共62只，实验前检查眼部无任何疾病。16只兔用于观察4种不同浓度的滴眼液眼部毒副作用及血液吸收情况。0.05％和0.1％他克莫司滴眼液(实施例1和实施例2)分别用15只兔，每组30眼，一次用药一眼，间隔3天后用药另一眼。另外16只兔用于观察4种不同浓度他克莫司滴眼液房水、结膜、角膜和虹膜中的药物含量，每只兔一眼他克莫司，另一眼滴0.1％羟甲基纤维素，每种浓度的滴眼液用4只兔。样本的采集用微量加样器点滴20μl他克莫司滴眼液于角膜表面，间隔5分钟后追加一次。肌肉注射氯胺酮及氯丙嗪麻醉后，制备样本。房水样本的制备分别在最后一次滴眼后0.5小时、1小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时，用生理盐水冲洗结膜囊，然后用1ml一次性注射器从角膜缘进行前房穿刺制备房水样本，样本放在-18C冰箱保存。组织样本的制备最后一次滴眼后2.5小时用气体栓塞方法处死动物，然后用刀片刮除角膜上皮，生理盐水冲洗结膜囊，抽取房水，用棉签吸干结膜囊的水分，用显微剪取部分球结膜、角膜和虹膜，然后用生理盐水冲洗，滤纸吸干水分后放在1.5ml试管中，盖上盖子。尽快放在电子天平上称重，然后转移到8ml玻璃试管中，加二氯甲烷5ml，用显微剪充分粉碎组织。用离心机离心10分钟后，取底层二氯甲烷4.5ml于另一试管中，用氯气吹干。封闭试管口，于4℃保存。对照眼用同样的方法处理。检测方法房水的测定该方法是一种应用他克莫司单克隆抗体的敏感的竞争酶免疫测定技术。这种方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种眼前段及眼表免疫相关性的疾病治疗药物，为他克莫司，其分子式为Ｃ↓［４４］Ｈ↓［６９］ＮＯ↓［１２］．Ｈ↓［２］Ｏ，或者其它无水物，他克莫司的结构式为： ＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈家祺，刘永民，
申请(专利权)人：中山医科大学中山眼科中心，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]