瑞博西尼的单琥珀酸盐晶型及其制备方法和用途技术

如式(1)所示的化合物瑞博西尼的单琥珀酸盐的晶型X、III和V，以及其制备方法。含有所述晶型的药物组合物。所述晶型在制备周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂和治疗乳腺癌的药物制剂中的用途。

Crystal form, preparation method and application of rbesinib MONOSUCCINATE

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】瑞博西尼的单琥珀酸盐晶型及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物晶体
，具体而言，涉及瑞博西尼的单琥珀酸盐的晶型及其制备方法和用途。
技术介绍
周期蛋白依赖性激酶4/6(Cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一类丝/苏氨酸激酶，与细胞周期素D(Cyclin D)结合，调节细胞由G1期向S期转换。在很多肿瘤中，都存在“Cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb通路”异常，这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对其的干预成为一种治疗策略，CDK4/6因此成为抗肿瘤的靶点之一。瑞博西尼(又名Ribociclib,LEE011)是一种周期蛋白依赖性激酶4/6的抑制剂，于2017年03月13日获得美国FDA的批准，以单琥珀酸盐的形式上市。瑞博西尼是由诺华开发的药物，用于治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌。瑞博西尼的化学名称为7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基-氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺(以下称为化合物(I))，其结构如式(I)所示：化合物(I)目前，专利CN103201275A公开了化合物(I)单琥珀酸盐的一个水合物形式和一个非水合物形式(以下简称为“水合物形式”和“非水合物形式”)，专利CN105085533A公开了化合物(I)单琥珀酸盐晶型I(以下简称为“晶型I”)。专利技术人经研究发现，水合物形式溶解度较低，低于0.5mg/mL，非水合物形式溶解度较好，因此，我们选择非水合物形式为对比晶型，但非水合物在80±3℃条件下在异丙醇中反应结晶得到，高温增加了琥珀酸和异丙醇发生酯化反应的风险，也增加了降解的风险。此外，非水合物形式易转晶，在90％RH下，高达7.35％的非水合物形式会转化成水合物形式，药物晶型的转变会给药物带来疗效、安全性等问题。另外，非水合物形式粉体学性质差，这些不利性质可能降低制剂中压片和填充的生产效率，同时对药品质量的控制带来较大的困难。晶型I虽然克服了非水合物形式制备过程中高温易发生副反应、易降解的问题，但其仍然存在一些不理想的性质，如化学稳定性低，高湿度条件下物理稳定性差，粉体学性质不理想等。为克服现有技术的缺点，本申请的专利技术人在尝试不同晶型制备方法中，意外发现了本专利技术提供的化合物(I)的单琥珀酸盐晶型晶型X、晶型III、晶型V，其在溶解度、熔点、稳定性、溶出度、引湿性、黏附性、流动性、生物有效性以及加工性能、提纯作用、制剂生产等方面中的至少一方面上存在优势，特别是引湿性低，稳定性好，流动性好，可压性优，黏附性小，溶解度符合药用要求，为含化合物(I)单琥珀酸盐的药物的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的主要目的是提供化合物(I)的单琥珀酸盐的新晶型及其制备方法和用途。根据本专利技术的目的，本专利技术提供化合物(I)的单琥珀酸盐的晶型X(以下称作“晶型X”)。一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型X的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为20.0°±0.2°,12.9°±0.2°,8.8°±0.2°,7.8°±0.2°处有特征峰。进一步地，所述晶型X的X射线粉末衍射在衍射角2θ为15.6°±0.2°,10.9°±0.2°,23.0°±0.2°中的1处、或2处、或3处具有特征峰；优选地，所述晶型X的X射线粉末衍射在衍射角2θ值为15.6°±0.2°,10.9°±0.2°,23.0°±0.2°处有特征峰。进一步地，所述晶型X的X射线粉末衍射在衍射角2θ为18.7°±0.2°,13.7°±0.2°,19.5°±0.2°中的1处、或2处、或3处具有特征峰；优选地，所述晶型X的X射线粉末衍射在衍射角2θ为18.7°±0.2°,13.7°±0.2°,19.5°±0.2°处有特征峰。进一步地，所述晶型X的X射线粉末衍射在衍射角2θ为21.1°±0.2°,12.3°±0.2°,17.2°±0.2°,24.9°±0.2°,22.0°±0.2°中的1处、或2处、或3处、或4处、或5处具有特征峰；优选地，所述晶型X的X射线粉末衍射在衍射角2θ为21.1°±0.2°,12.3°±0.2°,17.2°±0.2°,24.9°±0.2°,22.0°±0.2°处具有特征峰。另一方面，所述晶型X的X射线粉末衍射在衍射角2θ为20.0°±0.2°,12.9°±0.2°,8.8°±0.2°,7.8°±0.2°,15.6°±0.2°,10.9°±0.2°,23.0°±0.2°,18.7°±0.2°,13.7°±0.2°,19.5°±0.2°，21.1°±0.2°,12.3°±0.2°,17.2°±0.2°,24.9°±0.2°，22.0°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处、或10处、或11处、或12处、或13处、或14处、或15处有特征峰。非限制性地，晶型X的X射线粉末衍射谱图如图1所示。根据本专利技术的目的，本专利技术还提供所述晶型X的制备方法，所述制备方法包括：将化合物(I)和琥珀酸加入醇类单一溶剂中或乙腈和醇类的混合溶剂中，加入晶种悬浮搅拌反应析晶，离心分离固体，真空干燥，得到晶型X。其中：优选地，所述晶种为晶型X或晶型I，所述晶型I为化合物(I)的单琥珀酸盐，其X射线粉末衍射在衍射角2θ为11.9°±0.2°,19.4°±0.2°,20.6°±0.2°,22.7°±0.2°,24.4°±0.2°,26.3°±0.2°,7.8°±0.2°,15.7°±0.2°,16.7°±0.2°处具有特征峰。优选地，所述化合物(I)和琥珀酸的摩尔比为1:1-1:2；更优选地，所述化合物(I)和琥珀酸的摩尔比为1:1.8；优选地，所述混合溶剂为乙腈和甲醇的混合溶剂；更优选地，所述混合溶剂中乙腈和甲醇的体积比为1:1-15:1；优选地，所述搅拌反应温度为40-60℃；优选地，所述搅拌反应时间为12-120小时；更优选地，所述搅拌反应时间为12-24小时。本专利技术提供的晶型X具有以下有益效果：(1)本专利技术晶型X相比现有技术具有更低的引湿性，能够克服高引湿性带来的弊端。测试结果表明，晶型X在0-80％和0-90％相对湿度下的引湿性均低于非水合物形式，非水合物形式的引湿性在0-80％和0-90％相对湿度条件下增重分别是晶型X的2倍和4倍。并且，本专利技术晶型X经引湿性实验后晶型未发生改变，物理稳定性好。引湿性会影响药物的稳定性、加工时的流动性和均匀性等，最终影响药物制剂的质量。同时，引湿性会影响药物的制备、储存与后处理工艺。低引湿性晶型对储存条件要求不苛刻，降低了物料储存以及质量控制成本，具有很强的价值。(2)本专利技术提供的晶型X相比现有技术具有更好的机械稳定性，降低制剂制备时研磨或压片过程发生转晶的风险。本专利技术的晶型X具有高的研磨稳定性，经研磨后结晶度没有明显变化，而现有技术非水合物形式经研磨后结本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物(I)的单琥珀酸盐晶型X：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170727 CN 2017106227578;20170824 CN 201710734913一种化合物(I)的单琥珀酸盐晶型X：



其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.0°±0.2°,12.9°±0.2°,8.8°±0.2°,7.8°±0.2°处具有特征峰。


根据权利要求1所述的晶型X，其特征在于：其X射线粉末衍射图在2theta值为15.6°±0.2°,10.9°±0.2°,23.0°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。


根据权利要求1所述的晶型X，其特征在于：其X射线粉末衍射图在2theta值为18.7°±0.2°,13.7°±0.2°,19.5°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。


一种权利要求1所述的晶型X的制备方法，其特征在于：将化合物(I)和琥珀酸加入醇类单一溶剂中或乙腈和醇类的混合溶剂中，加入晶种悬浮搅拌反应析晶，离心分离固体，真空干燥得到晶型X。


根据权利要求4所述的晶型X的制备方法，其特征在于：所述晶种为权利要求1所述的晶型X或晶型I，所述晶型I为化合物(I)的单琥珀酸盐晶型，其X射线粉末衍射图在2theta值为11.9°±0.2°,19.4°±0.2°,20.6°±0.2°,22.7°±0.2°,24.4°±0.2°,26.3°±0.2°,7.8°±0.2°,15.7°±0.2°,16.7°±0.2°处具有特征峰。


根据权利要求4所述的晶型X的制备方法，其特征在于：所述化合物(I)的游离碱和琥珀酸的摩尔比为1:1-1:2。


根据权利要求4所述的晶型X的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂为乙腈和甲醇的混合溶剂。


根据权利要求7所述的晶型X的制备方法，其特征在于：所述乙腈和甲醇的体积比为1:1-15:1。


根据权利要求4所述的晶型X的制备方法，其特征在于：所述搅拌反应温度为40-60℃。


根据权利要求4所述的晶型X的制备方法，其特征在于：所述搅拌反应时间为12-120小时。


根据权利要求10所述的晶型X的制备方法，其特征在于：所述搅拌反应时间为12-24小时。


一种化合物(I)的单琥珀酸盐晶型III，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为18.0°±0.2°,13.0°±0.2°,10.7°±0.2°处具有特征峰。


根据权利要求12所述的晶型III，其特征在于：其X射线粉末衍射图还在2theta值为22.0°±0.2°,20.0°±0.2°,9.4°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。


一种如权利要求12所述的晶型III的制备方法，其特征在于所述晶型III可通过如下两种方法制备得到：
方法一：使用化合物(I)的单琥珀酸盐晶型II加热至140-190℃转晶，冷却后分离而获得，所述晶型II的X射线粉末衍射图在2theta值为...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，刘远，刘凯，张晓宇，钱佳乐，陈宇浩，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32