一种吲哚稠合的七元内酰胺化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种吲哚稠合的七元内酰胺化合物的制备方法。该方法以吲哚基炔酰胺类化合物为原料，在锌催化剂和N‑氧化物氧化剂存在的条件下，制备获得一系列的吲哚稠合七元内酰胺类化合物，该方法不需要使用贵金属催化剂、反应易于操作、条件温和简单、底物适应范围广、目标产物收率中等至优异。

A method for the preparation of seven membered lactam compounds fused with indole

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚稠合的七元内酰胺化合物的制备方法
本申请属于有机合成
，具体涉及一种吲哚稠合的七元内酰胺化合物的制备方法。
技术介绍
中型内酰胺，尤其是吲哚稠合的中型内酰胺，例如Paullone及其衍生物和Balasubramide等(见下式一)，是在大量天然产物和生物活性分子中发现的重要结构单元。然而，由于熵作用应和跨环相互作用，通常难以形成这些骨架。迄今为止，已报道的合成方法非常有限，而且大多数限于贵金属催化。因此，迫切需要开发新颖的构建策略，尤其是那些具有高效率和灵活性的策略。式一：在过去的十年中，通过金催化的炔烃分子间N-O键氧化剂氧化生成可推测的α-氧代金类胡萝卜素中间体引起了广泛的研究关注，因为该方案避免使用危险，不易获得且具有潜在爆炸性的物质α-重氮羰基化合物作为卡宾生成的前体。因此，基于该策略，已经开发了许多有效的合成方法。在这方面，我们课题组最近披露，这种炔酰胺的N-氧化物氧化可以通过非贵金属催化来实现，基于路易斯酸催化的SN2'途径。实现这种炔酰胺的N-氧化物氧化，这与相关的金催化氧化法具有明显不同。重要的是，在这种类型的非贵金属催化中，不需要的过氧化反应可以被完全抑制。结果，该策略已被广泛用于各种五元和六元内酰胺和α-官能化酰胺的合成。尽管制备更大的内酰胺环化合物较之我们课题组已经报道的五元或六元内酰胺来说仍然是具有挑战的，但是受这些结果和我们近期对中型内酰胺催化合成的研究的启发((a)Nat.Commun.2019,10,3234.(b)Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,4015-4019)，我们设想吲哚稠合的中型内酰胺的合成也有可能通过非贵金属催化的炔酰胺氧化/C–H官能化实现。在本专利技术中，我们披露一种锌催化的吲哚炔酰胺的氧化环化的策略，从而快速实用地制备各种有价值的中型内酰胺(七元或八元内酰胺)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种吲哚稠合的七元内酰胺化合物的制备方法。该方法以吲哚基炔酰胺类化合物为原料，在锌催化剂和N-氧化物氧化剂存在的条件下，制备获得一系列的吲哚稠合七元内酰胺类化合物，该方法不需要使用贵金属催化剂、反应易于操作、条件温和简单、底物适应范围广、目标产物收率中等至优异。本专利技术提供的一种吲哚稠合的七元内酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：向反应器中，依次加入助剂NaBArF4，催化剂三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)、式I所示的吲哚基炔酰胺类化合物和N-氧化物氧化剂，随后加入有机溶剂，将反应器用惰性气氛置换，置于40-100℃下加热搅拌反应，经TLC监测反应完全后，将反应液浓缩得到残余物，硅胶柱层析分离得到式III所示的吲哚稠合的七元内酰胺化合物。其中，式I及式III中，R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基，各个R1取代基彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6酰基、-CN、-NO2。R2表示取代或未取代的C6-14芳基；C6-14芳基乙烯基；其中所述取代或未取代的这一表述中的“取代基”选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6酰基、-CN、-NO2、-C(O)OC1-6烷基中的任意一种或几种。PG1和PG2表示保护基团，彼此独立地选自Ms(甲磺酰基)、Ts(对甲苯磺酰基)和/或Bs(对溴苯磺酰基)中的任意一种。所述助剂NaBArF4结构如下：所述N-氧化物氧化剂结构如下：和/或其中，式II中取代基R表示2-Br,2-Cl，3,5-Cl2,2,6-Br2,2,6-Cl2中的任意一种。根据本专利技术前述的制备方法，优选地，式I及式III中，R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基，各个R1取代基彼此独立地选自氢、氯、溴、甲基；R2表示取代或未取代的苯基；苯乙烯基；其中所述取代或未取代的这一表述中的“取代基”选自氟、氯、溴、甲基、甲氧基、醛基、-C(O)OMe、-CN、-NO2、-C(O)CH3中的任意一种或几种。式II中R优选表示2,6-Br2,2,6-Cl2中的任意一种；最优选地，R表示2,6-Cl2。根据本专利技术前述的制备方法，其中，所述的有机溶剂选自二氯乙烷(DCE)，有机溶剂的使用量不作特别的限定，一般而言，有机溶剂的使用量相对于使式I的原料浓度为0.01～1mol/L。根据本专利技术前述的制备方法，所述的惰性气氛选自氮气气氛或氩气气氛。优选地，所述惰性气氛选择氮气气氛。根据本专利技术前述的制备方法，反应温度优选为60-80℃，最优选为80℃。根据本专利技术前述的制备方法，所述加热搅拌反应的反应时间为10min～12h，优选地，所述加热搅拌反应的反应时间为0.5h。根据本专利技术前述的制备方法，其中式I所示的吲哚基炔酰胺类化合物、催化剂三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)、助剂NaBArF4和N-氧化物氧化剂的投料摩尔比为1:(0.05～0.2):(0.1～0.4):(1～3)。优选地，式I所示的吲哚基炔酰胺类化合物、催化剂三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)、助剂NaBArF4和N-氧化物氧化剂的投料摩尔比为1:(0.1):(0.2):(2)。根据本专利技术前述的制备方法，其反应机理可由下式二表示：式二：本专利技术的方法取得以下有益的效果：1)本专利技术首次报道了通过设计吲哚基炔酰胺类化合物为原料，在锌催化剂和N-氧化物氧化剂存在的条件下，制备获得一系列的吲哚稠合七元内酰胺类化合物，较之现有技术中合成五元环和/或六元环内酰胺的方法，克服了现有技术的方法难以获得更大环的内酰胺衍生物的缺陷。2)本专利技术的方法不需要使用贵金属催化剂、反应易于操作、条件温和简单、底物适应范围广、目标产物收率中等至优异。使用容易获得的底物，非贵金属作为催化剂和简单的步骤使该方法在有机合成中非常实用。此外，通过使用手性底物也已经实现了这种不对称合成。具体实施方式以下结合实施例，对本专利技术作进一步详述。在下文中，如无特殊说明，所述方法均为本领域常规方法，所用试剂均可以通过商业途径购得；所述反应原料可以根据现有技术已知的制备方法和现有的合成条件制备获得。反应条件优化实施例以式I-1的吲哚基炔酰胺类化合物为模板，探讨了不同合成工艺条件改变对于反应的影响。实施例1向Schlenk封管反应器中，依次加入助剂NaBArF4(0.04mmol,35.6mg)，催化剂三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)(0.02mmol,7.3mg)、式I-1所示的吲哚基炔酰胺类化合物(0.20mmol)和式II所示的N-氧化物氧化剂(R＝2,6-Cl2,60.0mg,0.4mmol)，随后加入有机溶剂DCE(二氯乙烷，2mL)，将反应器用氮气气氛置换，置于80℃下加热搅拌反应0.5h，经TLC监测反应完全，将反应液浓缩得到残余物，硅胶柱层析分离(洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯)得到式III-1所示的吲哚稠合的八元内酰胺化合物。产率本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吲哚稠合的七元内酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：向反应器中，依次加入助剂NaBAr

【技术特征摘要】
1.一种吲哚稠合的七元内酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：向反应器中，依次加入助剂NaBArF4，催化剂三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)、式I所示的吲哚基炔酰胺类化合物和N-氧化物氧化剂，随后加入有机溶剂，将反应器用惰性气氛置换，置于40-100℃下加热搅拌反应，经TLC监测反应完全后，将反应液浓缩得到残余物，硅胶柱层析分离得到式III所示的吲哚稠合的七元内酰胺化合物；反应式如下：



其中，式I及式III中，R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基，各个R1取代基彼此独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6酰基、-CN、-NO2；
R2表示取代或未取代的C6-14芳基；C6-14芳基乙烯基；其中所述取代或未取代的这一表述中的“取代基”选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6酰基、-CN、-NO2、-C(O)OC1-6烷基中的任意一种或几种；
PG1和PG2表示保护基团，彼此独立地选自Ms(甲磺酰基)、Ts(对甲苯磺酰基)和/或Bs(对溴苯磺酰基)中的任意一种；
所述助剂NaBArF4结构如下：
所述N-氧化物氧化剂结构如下：和/或其中，式II中取代基R表示2-Br,2-Cl，3,5-Cl2,2,6-Br2,2,6-Cl2中的任意一种。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I及式III中，R1表示所连接苯环上的一个或多个取代基，各个R1取代基彼此独立地选自氢、氯、溴、甲基；
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【专利技术属性】
技术研发人员：钱鹏程，叶龙武，
申请(专利权)人：温州大学新材料与产业技术研究院，
类型：发明
国别省市：浙江;33