一种连续的、低成本的伊鲁替尼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种连续的、低成本的伊鲁替尼的制备方法，属于医药合成技术领域。包括：1）原料与DIAD、三苯基膦进行Mitsunobu反应，获得中间体；2）反应液脱Boc保护基，提取未反应3‑（4‑苯氧基苯基）‑1H‑吡唑[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺进行投料套用；3）步骤2）提取原料后的水相中加入二氯甲烷，再用氢氧化钠水溶液调pH，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后，直接加入三乙胺和丙烯酰氯进行酰化反应；4）洗涤、除杂、蒸除溶剂得伊鲁替尼。本发明专利技术克服现有技术中原料残留量大、三苯基氧磷使用过量、成本高等缺陷；提供一种综合收率高、生产成本低，环境友好连续的伊鲁替尼的制备方法，本发明专利技术方法适合工业化生产。

A continuous and low-cost preparation method of irutinib

【技术实现步骤摘要】
一种连续的、低成本的伊鲁替尼的制备方法
本专利技术涉及伊鲁替尼的制备方法，属于医药合成

技术介绍
伊鲁替尼（Ibrutinib），又名依鲁替尼化学名称(R)-1-(3-(4-aMino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyriMidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one，CAS号：936563-96-1，分子量440.5，属于小分子靶向药物。由美国Pharmacyclics公司和强生公司联合开发，是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的首创新药，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）等疾病，并于2013年11月13日获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，该药物由于对多种疾病独特而显著的治疗效果，近年来在国际上销量增长迅速，需求量日益增多。其结构式为：Ⅰ对于该药物的合成，国内外已有相关报道，目前主要采用的路线是以中间体3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺（化合物Ⅱ）为原料和（R,S本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种连续的、低成本的伊鲁替尼的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：/n1）3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺与（S）-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶、DIAD、三苯基膦在溶剂二氯甲烷中进行Mitsunobu反应，获得中间体式Ⅵ（R）-3-[4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；/n3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺与（S）-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶、DIAD、三苯基膦的投料摩尔比为1：1-1.5：0.7-1.5：0.7-1.5；/n2）反应液直接通入氯化氢气体脱Boc保护基至反应...

【技术特征摘要】
1.一种连续的、低成本的伊鲁替尼的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺与（S）-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶、DIAD、三苯基膦在溶剂二氯甲烷中进行Mitsunobu反应，获得中间体式Ⅵ（R）-3-[4-氨基-3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺与（S）-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶、DIAD、三苯基膦的投料摩尔比为1：1-1.5：0.7-1.5：0.7-1.5；
2）反应液直接通入氯化氢气体脱Boc保护基至反应液由澄清变混浊，加入氯化钠水溶液萃取，萃取后的有机相再加入浓盐酸提取未反应的3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺，合并水相；用氢氧化钠溶液调节pH，再用乙酸乙酯提取水相中3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺，蒸除有机相溶剂后，加入重结晶溶剂进行精制，分离干燥，所得3-（4-苯氧基苯基）-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺进行投料套用；
3）步骤2）提取原料后的水相中加入二氯甲烷，再用氢氧化钠水溶液调pH，分出有机相，用无水硫酸钠干燥后，直接加入三乙胺和丙烯酰氯进行...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘振强，郑祥樟，刘新元，刘东娜，梁丙辰，王宇栋，刘艳君，
申请(专利权)人：河北合佳医药科技集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13