本发明专利技术涉及卢索替尼的氘代衍生物。本发明专利技术的一种实施方案提供了式A的化合物或其药学上可接受的盐、含有所述化合物的药物组合物以及治疗本文公开的适应症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】卢索替尼的m代衍生物 专利技术背景 目前许多药物存在不良的吸收、分布、代谢和/或排泄（ADME)性能的问题，该阻碍 了其广泛应用或限制其在某些适应症中的用途。不良的ADME性能也是候选药物在临床试 验中失败的主要原因。尽管制剂技术和前药策略在某些情况中可W用于改善某些ADME性 能，但是该些途径往往不能解决许多药物和候选药物存在的根本性ADME问题。一个该样的 问题是快速代谢，其导致一些本应高效治疗疾病的许多药物过快地从体内清除。快速药物 清除的可能的解决方案是频繁或大剂量服药W达到足够高的药物血浆水平。然而，该引入 了许多潜在的治疗问题，如患者对给药方案的依从性差、较高剂量下变得更急剧的副作用 W及治疗成本的增加。迅速代谢的药物还可能使病人暴露于不希望的毒性或反应性的代谢 物。 另一个影响许多药物的ADME局限性是毒性或生物反应性代谢物的形成。因此，一 些接受药物的患者可能发生中毒，或该药物的安全剂量可能受到限制W使得患者接受次最 优量的活性剂。在某些情况下，改变给药间隔或制剂方式可W帮助减少临床不良反应，但通 常该种不希望的代谢物的形成对于化合物的代谢是固有的。 在某些选择的情况下，代谢抑制剂将与过快清除的药物共同施用。用于治疗HIV 感染的蛋白酶抑制剂类药物就是该样的情况。FDA(美国食品和药物管理局）推荐该些药物 与细胞色素P450酶3A4 (CYP3A4)(通常负责该些药物的代谢)的抑制剂利巧那韦共同给药 (参见Kempf,D.J.等，Antimicrobialagentsandchemotherapy, 1997, 41 (3): 654-60)。 然而，利巧那韦造成不良反应，并加重了原已必须已经服用组合的不同药物的HIV患者的 药物负担。相似地，为了降低在治疗假性延髓情绪（pseudobu化araffect)中右美沙芬的快 速CYP2D6代谢，CYP2D6抑制剂奎尼下被添加到右美沙芬中。然而，奎尼下具有有害的副作 用，该极大地限制了其在潜在联合治疗中的用途（参见Wang,L等，Clinical化armacology and"Therapeutics, 1994, 56 巧Ptl) : 659-67;W及在WWW.accessdata.fda.gov上的奎尼了 的FDA标签）。 -般而言，将药物与细胞色素P450抑制剂结合不是用于降低药物清除率的令人 满意的策略。抑制CYP酶的活性可能影响由该同样的酶代谢的其他药物的代谢和清除。CYP 抑制可能引起其他药物在体内蓄积到毒性水平。 改进药物代谢性能的有潜在吸引力的一种策略是気修饰。在该种途径中，人们试 图通过用気原子替代一个或多个氨原子来减慢CYP介导的药物代谢或减少不希望的代谢 物的形成。気是安全、稳定、非放射性的氨同位素。与氨相比，気与碳形成更强的键。在选 择的情况下，由気赋予的键强度增加可W积极影响药物的ADME性质，从而产生提高药物功 效、安全性和/或耐受性的潜能。同时，因为気的大小和形状与氨的大小和形状基本相同， 与只包含氨的原始化学实体相比较，由気替代氨预计将不会影响药物的生化效能和选择 性。 在过去的35年间，对非常少比率的批准药物报告了気取代对代谢速率的影响滲 见，例如，Blake,MI等，JF*ha;rmSci, 1975, 64:367-91;Foster,AB,AdvDrugRes, 1985, 14:1-40( "F'oster");Kushne;r,DJ等，CanJPhysiol化armacol, 1999,79-88;Fisher,MB等，QirrOpinDrugDiscovDevel,2006,9:101-09( "Fisher"))。该些文献中的许多实 例报道了局部的気同位素效应(对在底物中特定気代位点的代谢速率的影响）而不是気化 对于该药物总体代谢稳定性的影响，即经由代谢的总体底物消耗。所报道的对测量気取代 对总体代谢稳定性的影响的那些研究的结果是多变的和不可预知的。对一些化合物，気化 引起体内代谢清除率降低。对其他化合物，没有代谢变化。还有的化合物表现出代谢清除 率的增加。気效应的变异性也导致技术人员怀疑或放弃気修饰作为抑制不利代谢的可行的 药物设计策略(参见F'oster的35页和Fisher的101页）。 気修饰对药物代谢性质的影响不是可预测的，即便在気原子惨入已知的代谢位点 的情况下。人们仅可能通过实际制备和测试気化的药物来确定代谢速率是否和如何不同于 其非気化的对应物。参见，例如，化kuto等（J.Med.Chem.，1991，34, 2871-76)。许多药物具 有可能发生代谢的多个位点。需要进行気取代的位点和看到对代谢的影响（如果有的话） 所必需的気化程度对于各种药物将是不同的。 卢索替尼（Ruxolitinib)磯酸盐是杂芳基取代的化咯并嚼巧，也称作 3 (时-环戊基-3-嚼巧-4-基）-1H-化哇-1-基]丙膳磯酸盐，W 及（时-3- (4- (7H-化咯并巧，3-d]嚼巧-4-基）-1H-化哇-1-基）-3-环戊基丙膳磯酸盐， 其抑制Janus相关激酶（JAK)JAK1和JAK2。该些激酶介导对于造血和免疫功能重要的多种 细胞因子和生长因子的信号传导。JAK信号传导涉及STAT(信号转导物和转录激活物）对 细胞因子受体的募集、激活W及随后STAT对细胞核的定位，从而导致基因表达的调节。 现已批准卢索替尼磯酸盐用于治疗中或高风险骨髓纤维化的患者，包括原发性骨 髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化。卢索替 尼磯酸盐现还在临床试验中用于治疗原发性血小板增多症、膜腺癌、前列腺癌、乳腺癌、白 血病、非霍奇金淋己瘤、多发性骨髓瘤和银屑病。 在人体中由环戊基部分2-位上的羟基化、在环戊基部分3-位上的羟基化W及由 环戊基部分3-位上的进一步氧化产生的丽而产生的H种代谢物已被认定为活性的（参见 Shilling，A.D.等，DrugMet油olismandDisposition, 2010, 38(11) :2023-2031;FDA规定 信息W及US20080312258)。 与卢索替尼给药相关的最常见的血液学不良反应是血小板减少和贫血。最常见的 非血液学不良反应是癒伤、头晕和头痛。 尽管卢索替尼具有有益的活性，但还是存在对治疗上述疾病和状况的新型化合物 的持续需要。专利技术概沐 本专利技术涉及新型的杂芳基取代的化咯并巧，3-d]嚼巧W及其药学上可接受的盐。 本专利技术还提供了含有本专利技术化合物的组合物，W及该组合物在治疗通过施用对亚型1和 2 (JAK1/JAK2)有选择性的Janus相关激酶抑制剂而被有利治疗的疾病和状况中的用途。【附图说明】 附图显示所指化合物的代谢稳定性测试的结果。专利技术详沐定义[001引术语"治疗"是指降低、抑制、减轻、消除、遏制或稳定疾病(例如本文中概述的疾病 或奈乱）的发展或进展，减轻疾病的严重程度或改善与疾病有关的症状。 "疾病"是指损害或干扰细胞、组织或器官的正常功能的任何病症或奈乱。 应认识到，取决于合成中使用的化学材料的来源，在合成的化合物中存在天 然同位素丰度的一些变化。因此，卢索替尼的制品将固有地包含少量的気化的同位素 本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I的化合物：或其药学上可接受的盐,其中：Y6、Y7和Y8各自为氢，并且所述化合物选自下表所列的任一化合物：化合物Y1各Y2各Y3Y4各Y5100HHHDH101HHHHD102HHHDD103HHDHH104HHDDH105HHDHD106HHDDD107HDHHH108HDHDH109HDHHD110HDHDD111HDDHH112HDDDH113HDDHD114HDDDD115DHHHH116DHHDH117DHHHD118DHHDD119DHDHH120DHDDH121DHDHD122DHDDD123DDHHH124DDHDH125DDHHD126DDHDD128DDDDH129DDDHD130DDDDD其中任何不被指定为氘的原子以其天然同位素丰度存在。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：I·R·西尔弗曼，J·F·刘，A·J·摩根，B·潘德雅，S·L·哈比森，
申请(专利权)人：康塞特医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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