氘代的D-β-羟基丁酸的类似物及其用途制造技术

本公开涉及式(I)的氘代D‑β‑羟基丁酸(DBHB)：其中每个变量在本文中定义，及其药学上可接受的盐、其类似物和前药、其药物组合物，以及使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氘代的D-β-羟基丁酸的类似物及其用途相关申请的交叉引用本申请要求于2018年3月23日提交的美国临时申请No.62/647,311的申请日的权益。上述申请的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
早已知晓运动对情绪、记忆和认知功能有积极作用。近年来，与运动有关的许多好处都归因于脑源性神经营养因子或BDNF的增加。作为在大脑和外周发现的生长因子的神经营养蛋白家族的一员，已知BDNF对于维持健康的神经元和产生新的神经元必不可少，因此可以预防诸如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的神经类疾病。参见例如Servick,K.,Science,October10,2013,http://www.sciencemag.org/news/2013/10/how-exercise-beefs-brain。另外，BDNF水平降低与抑郁症相关(参见Duman,R.S.andMonteggia,L.M.,BiologicalPsychiatry,2006,59:1116-1127)，而水平升高则促进认知能力和抑郁症状的改善(参见Marais,L.etal.,MetabolicBrainDisease,2009,24:587-597)。作为正常大脑功能的重要组成部分，BDNF水平不足与许多精神疾病有关，包括重度抑郁症(MDD)、精神分裂症、双相障碍、焦虑相关障碍、上瘾、Rett综合征和饮食失调(参见Autry,A.E.andMonteggia,L.M.,PharmacologicalReviews,2012,64:238-258)。D-β-羟基丁酸(DBHB)是响应于运动、高蛋白低碳水化合物饮食或热量限制而形成的酮体。DBHB已被证明在亨廷顿氏病(参见Limetal.PLoSONE6(9)2011:e24620(https://doi.org/10.1371/journal.pone.0024620)；和Pollocketal.,MolecularTherapy,2016May；24(5):965-977)、帕金森氏病(PD)和阿尔茨海默氏病(AD)(参见Kashiwayaetal.,PNAS,May9,2000；97(10):5440-5444；Kashiwayaetal.,Neurobiol.Aging,2012；34:1530-1539；和Tieuetal,TheJournalofClinicalInvestigation,2003；112:892–901)的临床前模型中是一种有效的神经保护剂。最近的研究已表明，DBHB用作组蛋白去乙酰化酶HDAC2和HDAC3的抑制剂，导致BDNF转录的上调。参见Sleimanetal.eLife2016；5:e15092,https://doi.org/10.7554/eLife.15092。
技术实现思路
DBHB具有以下结构(A)：本专利技术涉及由上式(Ic)表示的氘代形式的DBHB(其中每个Y独立地为氢或氘)、其药学上可接受的盐、其类似物和前药、其药物组合物以及使用方法。一方面，本专利技术涉及氘代形式的DBHB，其药学上可接受的盐，其类似物和前药，其药物组合物和使用方法。一方面，本专利技术提供了药物组合物，其包含式Ia的化合物：或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中：Y1a、Y1b、Y1c、Y2、Y3a和Y3b各自独立地为H或D；R1为H、D、-C(O)-C1-6烷基或R2为H、D、-C1-6烷基、-C3-10环烷基或当存在时，Y4a、Y4b、Y5、Y6a、Y6b、Y7a、Y7b和Y8各自独立地为H或D；当存在时，R3和R4各自独立地为CH3或CD3；条件是Y1a、Y1b、Y1c、Y2、Y3a和Y3b中的至少一个为D；和进一步条件是，当R1为H且R2为H时，则Y2、Y3a和Y3b中的至少一个为D。在本专利技术组合物的某些实施方案中，式Ia的化合物是式2的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个Y1相同，并且为H或D；Y2、Y3a和Y3b各自独立地为H或D；Y4a、Y4b和Y5各自独立地为H或D；R2为H或D；和R3为CH3或CD3；条件是Y1、Y2、Y3a和Y3b中的至少一个为D。在本专利技术组合物的某些实施方案中，式Ia的化合物是式3的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个Y1相同，并且为H或D；Y2、Y3a和Y3b各自独立地为H或D；Y6a、Y6b、Y7a、Y7b和Y8各自独立地为H或D；和R4为CH3或CD3；条件是Y1、Y2、Y3a和Y3b中的至少一个为D。在本专利技术组合物的某些实施方案中，式Ia的化合物是式4的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：每个Y1相同，并且为H或D；Y2、Y3a和Y3b各自独立地为H或D；Y4a、Y4b、Y5、Y6a、Y6b、Y7a、Y7b和Y8各自独立地为H或D；R3和R4独立地为CH3或CD3；条件是Y1、Y2、Y3a和Y3b中的至少一个为D。在本专利技术组合物的某些实施方案中，化合物是式Ib的化合物：或其药学上可接受的盐，其中Y1a、Y1b、Y1c、Y2、Y3a和Y3b各自独立地为H或D；条件是Y2、Y3a和Y3b中的至少一个为D。本专利技术还提供本专利技术的化合物和组合物在治疗疾病和病况的方法中的用途，所述疾病和病况通过施用BDNF而被有益地治疗。一些示例性实施方案包括一种治疗对BDNF升高有响应的病症的方法，所述病症诸如神经或神经精神病况，包括但不限于：阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏病，Rett综合征，精神分裂症，重度抑郁症，具有混合特征的重度抑郁症，双相障碍(bipolardisorder)，双相躁狂症(bipolarmania)，双相抑郁(bipolardepression)，难治性抑郁症，轻度认知障碍，帕金森氏病认知缺陷，抑郁症认知缺陷，与亨廷顿氏病相关的认知缺陷，主观认知下降，年龄相关的记忆力减退，诸如癫痫病的癫痫发作，广泛性焦虑障碍，创伤后应激障碍，创伤性脑损伤，包括路易体痴呆(LewyBodyDementia)的痴呆症，强迫症和包括神经性厌食症和神经性贪食症的进食障碍，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的本专利技术化合物或药物组合物的步骤。在某些实施方案中，治疗疾病和病况的方法包括以下步骤：施用式I的化合物或包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：其中：Y1a、Y1b、Y1c、Y2、Y3a和Y3b各自独立地为H或D；R1为H、D、-C(O)-C1-6烷基或R2为H、D、-C1-6烷基、-C3-10环烷基或当存在时，Y4a、Y4b、Y5、Y6a、Y6b、Y7a、Y7b和Y8各自独立地为H或D；和当存在时，R3和R4各自为CH3或CD3；条件是Y1a、Y1b、Y1c、Y2、Y3a和Y3b中的至少一个为D。本文还公开了本专利技术的其他本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含式Ia的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180323 US 62/647,3111.一种药物组合物，其包含式Ia的化合物：



或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，其中：
Y1a、Y1b、Y1c、Y2、Y3a和Y3b各自独立地为H或D；
R1为H、D、-C(O)-C1-6烷基或
R2为H、D、-C1-6烷基、-C3-10环烷基或
当存在时，Y4a、Y4b、Y5、Y6a、Y6b、Y7a、Y7b和Y8各自独立地为H或D；和
当存在时，R3和R4各自独立地为CH3或CD3；
条件是Y1a、Y1b、Y1c、Y2、Y3a和Y3b中的至少一个为D；和
进一步条件是，当R1为H且R2为H时，则Y2、Y3a和Y3b中的至少一个为D；
其中每个具体指定为氘的位置具有至少50.1％的氘掺入。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式Ib的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中
Y1a、Y1b、Y1c、Y2、Y3a和Y3b各自独立地为H或D；
条件是Y2、Y3a和Y3b中的至少一个为D。


3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式2的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
每个Y1相同，并且为H或D；
Y2、Y3a和Y3b各自独立地为H或D；
Y4a、Y4b和Y5各自独立地为H或D；
R2为H或D；和
R3为CH3或CD3；
条件是Y1、Y2、Y3a和Y3b中的至少一个为D。


4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式3的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
每个Y1相同，并且为H或D；
Y2、Y3a和Y3b各自独立地为H或D；
Y6a、Y6b、Y7a、Y7b和Y8各自独立地为H或D；和
R4为CH3或CD3；
条件是Y1、Y2、Y3a和Y3b中的至少一个为D。


5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是式4的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
每个Y1相同，并且为H或D；
Y2、Y3a和Y3b各自独立地为H或D；
Y4a、Y4b和Y5各自独立地为H或D；
Y6a、Y6b、Y7a、Y7b和Y8各自独立地为H或D；
R3为CH3或CD3；和
R4为CH3或CD3；
条件是Y1、Y2、Y3a和Y3b中的至少一个为D。


6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中Y1a、Y1b和Y1c相同，并且各自为H或各自为D。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中Y3a和Y3b相同并且各自为H或各自为D。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中Y2为D。


9.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中Y2为H。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中每个Y1为D。


11.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中每个Y1为H。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中Y3a和Y3b各自为H。


13.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中Y3a和Y3b各自为D。


14.根据权利要求2所述的药物组合物，其中Y1a、Y1b和Y1c相同，Y2为D，并且所述化合物选自下表中列出的任何一种化合物：










化合物#
Y1a、Y1b、和Y1c各自
Y3a
Y3b


100
H
H
H


101
H
H
D


102
D
H
H


103
D
D
H


104
H
D
D


105
D
D
D






或其药学上可接受的盐，其中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·D·通，I·R·西尔弗曼，
申请(专利权)人：康塞特医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US