卢索替尼的氘代衍生物制造技术

本发明专利技术是卢索替尼(RUXOLITINIB)的氘代衍生物。本发明专利技术的一种实施方案提供了式A的化合物或其药学上可接受的盐、含有所述化合物的药物组合物以及治疗本文公开的适应症的方法。

Deuterium Derivatives of Lusotinib

【技术实现步骤摘要】
卢索替尼的氘代衍生物本申请是申请日为2013年12月18日和专利技术名称为“卢索替尼(ruxolitinib)的氘代衍生物”的201310700192.2号专利技术专利申请的分案申请。
技术介绍
目前许多药物存在不良的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性能的问题，这阻碍了其广泛应用或限制其在某些适应症中的用途。不良的ADME性能也是候选药物在临床试验中失败的主要原因。尽管制剂技术和前药策略在某些情况中可以用于改善某些ADME性能，但是这些途径往往不能解决许多药物和候选药物存在的根本性ADME问题。一个这样的问题是快速代谢，其导致一些本应高效治疗疾病的许多药物过快地从体内清除。快速药物清除的可能的解决方案是频繁或大剂量服药以达到足够高的药物血浆水平。然而，这引入了许多潜在的治疗问题，如患者对给药方案的依从性差、较高剂量下变得更急剧的副作用以及治疗成本的增加。迅速代谢的药物还可能使病人暴露于不希望的毒性或反应性的代谢物。另一个影响许多药物的ADME局限性是毒性或生物反应性代谢物的形成。因此，一些接受药物的患者可能发生中毒，或该药物的安全剂量可能受到限制以使得患者接受次最优量的活性剂。在某些情况下，改变给药间隔或制剂方式可以帮助减少临床不良反应，但通常这种不希望的代谢物的形成对于化合物的代谢是固有的。在某些选择的情况下，代谢抑制剂将与过快清除的药物共同施用。用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂类药物就是这样的情况。FDA(美国食品和药物管理局)推荐这些药物与细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)(通常负责这些药物的代谢)的抑制剂利托那韦共同给药(参见Kempf,D.J.等,Antimicrobialagentsandchemotherapy,1997,41(3):654-60)。然而，利托那韦造成不良反应，并加重了原已必须已经服用组合的不同药物的HIV患者的药物负担。相似地，为了降低在治疗假性延髓情绪(pseudobulbaraffect)中右美沙芬的快速CYP2D6代谢，CYP2D6抑制剂奎尼丁被添加到右美沙芬中。然而，奎尼丁具有有害的副作用，这极大地限制了其在潜在联合治疗中的用途(参见Wang,L等,ClinicalPharmacologyandTherapeutics,1994,56(6Pt1):659-67；以及在www.accessdata.fda.gov上的奎尼丁的FDA标签)。一般而言，将药物与细胞色素P450抑制剂结合不是用于降低药物清除率的令人满意的策略。抑制CYP酶的活性可能影响由该同样的酶代谢的其他药物的代谢和清除。CYP抑制可能引起其他药物在体内蓄积到毒性水平。改进药物代谢性能的有潜在吸引力的一种策略是氘修饰。在这种途径中，人们试图通过用氘原子替代一个或多个氢原子来减慢CYP介导的药物代谢或减少不希望的代谢物的形成。氘是安全、稳定、非放射性的氢同位素。与氢相比，氘与碳形成更强的键。在选择的情况下，由氘赋予的键强度增加可以积极影响药物的ADME性质，从而产生提高药物功效、安全性和/或耐受性的潜能。同时，因为氘的大小和形状与氢的大小和形状基本相同，与只包含氢的原始化学实体相比较，由氘替代氢预计将不会影响药物的生化效能和选择性。在过去的35年间，对非常少比率的批准药物报告了氘取代对代谢速率的影响(参见，例如，Blake,MI等,JPharmSci,1975,64:367-91；Foster,AB,AdvDrugRes,1985,14:1-40(“Foster”)；Kushner,DJ等,CanJPhysiolPharmacol,1999,79-88；Fisher,MB等,CurrOpinDrugDiscovDevel,2006,9:101-09(“Fisher”))。这些文献中的许多实例报道了局部的氘同位素效应(对在底物中特定氘代位点的代谢速率的影响)而不是氘化对于该药物总体代谢稳定性的影响，即经由代谢的总体底物消耗。所报道的对测量氘取代对总体代谢稳定性的影响的那些研究的结果是多变的和不可预知的。对一些化合物，氘化引起体内代谢清除率降低。对其他化合物，没有代谢变化。还有的化合物表现出代谢清除率的增加。氘效应的变异性也导致技术人员怀疑或放弃氘修饰作为抑制不利代谢的可行的药物设计策略(参见Foster的35页和Fisher的101页)。氘修饰对药物代谢性质的影响不是可预测的，即便在氘原子掺入已知的代谢位点的情况下。人们仅可能通过实际制备和测试氘化的药物来确定代谢速率是否和如何不同于其非氘化的对应物。参见，例如，Fukuto等(J.Med.Chem.,1991,34,2871-76)。许多药物具有可能发生代谢的多个位点。需要进行氘取代的位点和看到对代谢的影响(如果有的话)所必需的氘化程度对于各种药物将是不同的。卢索替尼(Ruxolitinib)磷酸盐是杂芳基取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶，也称作3(R)-环戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸盐，以及(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈磷酸盐，其抑制Janus相关激酶(JAK)JAK1和JAK2。这些激酶介导对于造血和免疫功能重要的多种细胞因子和生长因子的信号传导。JAK信号传导涉及STAT(信号转导物和转录激活物)对细胞因子受体的募集、激活以及随后STAT对细胞核的定位，从而导致基因表达的调节。现已批准卢索替尼磷酸盐用于治疗中或高风险骨髓纤维化的患者，包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化。卢索替尼磷酸盐现还在临床试验中用于治疗原发性血小板增多症、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和银屑病。在人体中由环戊基部分2-位上的羟基化、在环戊基部分3-位上的羟基化以及由环戊基部分3-位上的进一步氧化产生的酮而产生的三种代谢物已被认定为活性的(参见Shilling,A.D.等,DrugMetabolismandDisposition,2010,38(11):2023-2031；FDA规定信息以及US20080312258)。与卢索替尼给药相关的最常见的血液学不良反应是血小板减少和贫血。最常见的非血液学不良反应是瘀伤、头晕和头痛。尽管卢索替尼具有有益的活性，但还是存在对治疗上述疾病和状况的新型化合物的持续需要。
技术实现思路
本专利技术涉及新型的杂芳基取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶以及其药学上可接受的盐。本专利技术还提供了含有本专利技术化合物的组合物，以及该组合物在治疗通过施用对亚型1和2(JAK1/JAK2)有选择性的Janus相关激酶抑制剂而被有利治疗的疾病和状况中的用途。具体地，本专利技术涉及以下各项：1.式I的化合物：或其药学上可接受的盐,其中：Y6、Y7和Y8各自为氢，并且所述化合物选自下表所列的任一化合物：其中任何不被指定为氘的原子以其天然同位素丰度存在。2.式I的化合物：或其药学上可接受的盐,其中：Y6、Y7和Y8各自为氘，并且所述化合物选自下表所列的任一化合物：其中任何不被指定为氘的原子以其天然同位素丰度存在。3.包含第1项的化合物和药学上可接受载体的药物组合物。4.包含第2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种固体药物组合物，其包含以下结构式代表的化合物：

【技术特征摘要】
1.一种固体药物组合物，其包含以下结构式代表的化合物：或其药学上可接受的盐，其中任何不被指定为氘的原子以其天然同位素丰度存在和其中具体指定为“氘”的位置具有至少95％的氘掺入。2.如权利要求1所述的固体药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：I·R·西尔弗曼，J·F·刘，A·J·摩根，B·潘德雅，S·L·哈比森，
申请(专利权)人：康塞特医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US