嘧啶并五元芳香杂环类化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术提供了一种式I所示的嘧啶并五元芳香环类化合物、其制备方法及用途。本发明专利技术化合物对于野生型和/或突变型的EZH2或EZH1有抑制作用，有望成为新型抗肿瘤或治疗自身免疫性疾病的药物。

Pyrimidine quinary aromatic heterocyclic compounds, their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并五元芳香杂环类化合物、其制备方法及用途
本专利技术属于药物化学领域，具体地，本专利技术涉及一类嘧啶并五元芳香环类化合物或其药学上可接受的盐、制备方法及其应用。本专利技术的嘧啶并五元芳香环类化合物可用于制备治疗与果蝇zeste基因增强子同源物1/2(EZH1/2)相关的疾病如恶性肿瘤等的药物。
技术介绍
表观遗传是指基因的核苷酸序列不发生改变，但基因表达却发生了可遗传的改变。这种现象在调节包括细胞增殖，分化，存活以及凋亡等过程中扮演着重要角色。表观遗传调控的一个重要机制是组蛋白共价修饰。在真核细胞中，DNA包绕在组蛋白周围形成染色质的基本结构核小体。每一个核小体中各有两分子的H2A，H2B，H3和H4形成组蛋白八聚体。每个组蛋白的N端氨基酸末端会发生多种共价修饰，例如甲基化，乙酰化，磷酸化，泛素化等，从而控制基因的表达。催化组蛋白甲基化的酶被称为组蛋白甲基转移酶(HMTs)。多梳抑制复合物2，即PRC2(polycombrepressivecomplex2)，是一种多蛋白复合体，具有催化组蛋白H3的27位赖氨酸(H3K27)甲基化的功能，从而造成相关基因的沉默。PRC2的催化亚基为EZH1或EZH2，单独存在EZH1或EZH2没有催化功能，必须与EED(embryonicectodermdevelopment)和SUZ12(suppressorofzeste12homolog)结合之后才能发挥转甲基作用。EZH2在多种肿瘤(例如乳腺癌，结直肠癌，子宫内膜瘤，胃癌，肝癌，肾癌，肺癌，黑色素瘤，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌和膀胱癌等)细胞中高度表达，与肿瘤细胞的增殖，入侵，耐药和迁移等过程密切相关。近年来，发现8-24％的非霍奇金淋巴瘤中EZH2发生了突变，如Y641F，Y641N，Y641S，Y641H，A677G和A687V等。与野生型的EZH2相比，这些突变体对组蛋白H3的27位赖氨酸的二甲基化和三甲基化催化功能增强。EZH2过度表达或者发生突变，均会引起H3的27位赖氨酸三甲基化产物(H3K27me3)水平的升高，高水平的H3K27me3对肿瘤细胞的增殖和存活起着重要作用。异常的EZH2活性导致肿瘤的发生发展，EZH2调控的多个目标基因是抑瘤基因，抑瘤基因的沉默可能是其中一个重要机制。通过siRNA或者shRNA下调EZH2或者用SAH水解酶抑制剂3-deazaneplanocinA(3-DZNep)间接抑制EZH2可以明显降低肿瘤细胞的体外增殖和入侵以及体内肿瘤的生长。EZH2在T细胞分化过程中也起到重要作用。EZH2降低Th1/Th2细胞因子的表达，如IFN-γ，IL-4，IL-5等，抑制Th1/Th2依赖的T细胞迁移，活化调节性T细胞。在肿瘤微环境中，通过EZH2抑制Th1细胞中趋化因子如CXCL9和CXCL10的分泌，是肿瘤免疫逃逸的一个重要机制。综上所述，目前本领域尚迫切需要研发出能够抑制野生型和/或突变型的EZH1/2的有效药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种嘧啶并五元芳香杂环类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药。本专利技术的另一目的是提供一种制备嘧啶并五元芳香杂环类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药的方法。本专利技术的另一目的是提供一种包含所述的嘧啶并五元芳香杂环类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药的药物组合物。本专利技术的另一目的是提供所述的嘧啶并五元芳香杂环类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药的药物组合物在制备作为EZH1/2抑制剂的药物中的应用。本专利技术第一方面，提供一种式I所示的嘧啶并五元芳香杂环类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，Y和Z各自独立地选自CH和N；R1选自H、卤素、-NH2、-NO2、取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的C1-C4烷氧基；R2选自H、卤素、氰基和取代或未取代的C1-C6烷基；W选自-O-、-S-、-NH-、-NCH3-和-NCH2CH3-；A环为取代或未取代的4-7元饱和或不饱和碳环、或取代或未取代的4-7元饱和或不饱和杂环；所述的杂环包含1-2个选自O、N、S和P的杂原子；X为CR4或氮原子；R3和R4各自独立地选自：H、卤素、-COOH、-CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基、取代或未取代的4-16元饱和或不饱和环烃基、取代或未取代的4-20元饱和或不饱和杂环基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的-C(O)(C1-C6烷氧基)、-C(O)(NRaRb)、-NRaRb、硼酸基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C6烷基砜基、取代或未取代的C1-C6烷基亚砜基和取代或未取代的C1-C6烷基巯基；其中，所述的杂芳基或杂环基包含1-3个选自N、O、S和P的杂原子；Ra、Rb各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的5-8元环烃基、取代或未取代的5-8元杂环基、取代或未取代的5-10元芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；或Ra与Rb与相连的N一起形成取代或未取代的4-8元杂环基；其中所述的杂环包含1-3个选自N、O、S和P的杂原子。在另一优选例中，Y和Z各自独立地选自CH和N；R1选自H、卤素、-NH2、-NO2、取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的C1-C4烷氧基；所述取代的取代基选自卤素、-NH2和-NO2；R2选自H、卤素、氰基和取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代的取代基选自卤素；W选自-O-、-S-、-NH-、-NCH3-和-NCH2CH3-；A环为取代或未取代的4-7元饱和或不饱和碳环、或取代或未取代的4-7元饱和或不饱和杂环；所述的杂环包含1-2个选自O、N、S和P的杂原子；所述取代的取代基选自：被1-3个Rx取代的C1-C4烷基、卤素、氰基、羟基、叔丁基氧羰基(Boc)、被1-3个Rx取代的C1-C4烷氧基、被1-3个Rx取代的C1-C4烷基磺酰基、氨基、被1-3个Rx取代的C1-C4烷基氨基、被1-3个Rx取代的二C1-C4烷基氨基、被1-3个Rx取代的C1-C4烷氧基羰基和被1-3个Rx取代的C0-C4烷基羰基；其中Rx选自H、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、甲氨基、乙氨基和二甲氨基；X为CR4或氮原子；R3和R4各自独立地选自：H、卤素、-COOH、-CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基、取代或未取代的4-16元饱和或不饱和环烃基、取代或未取代的4-20元饱和或不饱和杂环基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的-C(O)(C1-C6烷氧基)、-C(O)(NRaRb)、-NRaRb、硼酸基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C6烷基砜基、取代或未取代的C1-C6烷基亚砜基和取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示的嘧啶并五元芳香杂环类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的嘧啶并五元芳香杂环类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，Y和Z各自独立地选自CH和N；R1选自H、卤素、-NH2、-NO2、取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的C1-C4烷氧基；R2选自H、卤素、氰基和取代或未取代的C1-C6烷基；W选自-O-、-S-、-NH-、-NCH3-和-NCH2CH3-；A环为取代或未取代的4-7元饱和或不饱和碳环、或取代或未取代的4-7元饱和或不饱和杂环；所述的杂环包含1-2个选自O、N、S和P的杂原子；X为CR4或氮原子；R3和R4各自独立地选自：H、卤素、-COOH、-CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基、取代或未取代的4-16元饱和或不饱和环烃基、取代或未取代的4-20元饱和或不饱和杂环基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的-C(O)(C1-C6烷氧基)、-C(O)(NRaRb)、-NRaRb、硼酸基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C6烷基砜基、取代或未取代的C1-C6烷基亚砜基和取代或未取代的C1-C6烷基巯基；其中，所述的杂芳基或杂环基包含1-3个选自N、O、S和P的杂原子；Ra、Rb各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的5-8元环烃基、取代或未取代的5-8元杂环基、取代或未取代的5-10元芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；或Ra与Rb与相连的N一起形成取代或未取代的4-8元杂环基；其中所述的杂环包含1-3个选自N、O、S和P的杂原子。2.如权利要求1所述的式I所示的嘧啶并五元芳香杂环类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，Y和Z各自独立地选自CH和N；R1选自H、卤素、-NH2、-NO2、取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的C1-C4烷氧基；所述取代的取代基选自卤素、-NH2和-NO2；R2选自H、卤素、氰基和取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代的取代基选自卤素；W选自-O-、-S-、-NH-、-NCH3-和-NCH2CH3-；A环为取代或未取代的4-7元饱和或不饱和碳环、或取代或未取代的4-7元饱和或不饱和杂环；所述的杂环包含1-2个选自O、N、S和P的杂原子；所述取代的取代基选自：被1-3个Rx取代的C1-C4烷基、卤素、氰基、羟基、叔丁基氧羰基、被1-3个Rx取代的C1-C4烷氧基、被1-3个Rx取代的C1-C4烷基磺酰基、氨基、被1-3个Rx取代的C1-C4烷基氨基、被1-3个Rx取代的二C1-C4烷基氨基、被1-3个Rx取代的C1-C4烷氧基羰基和被1-3个Rx取代的C0-C4烷基羰基；其中Rx选自H、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、甲氨基、乙氨基和二甲氨基；X为CR4或氮原子；R3和R4各自独立地选自：H、卤素、-COOH、-CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-16元杂芳基、取代或未取代的4-16元饱和或不饱和环烃基、取代或未取代的4-20元饱和或不饱和杂环基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的-C(O)(C1-C6烷氧基)、-C(O)(NRaRb)、-NRaRb、硼酸基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C1-C6烷基砜基、取代或未取代的C1-C6烷基亚砜基和取代或未取代的C1-C6烷基巯基；其中，所述的杂芳基或杂环基包含1-3个选自N、O、S和P的杂原子；所述取代的取代基选自卤素、氰基、-NRsRt、R41C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烃基、4-8元杂环基、R41C1-C4烷基砜基、R41(C1-C6)烷氧基C(O)-、-COOH和-C(O)(NRsRt)；R41为H、-OH、C1-C4烷氧基、氨基、二甲胺基、甲氨基、二乙胺基、甲乙氨基、乙胺基、C3-C8环烷基、其中R441选自H、C1-C4烷基；其中，Ra、Rb各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的5-8元环烃基、取代或未取代的5-8元杂环基、取代或未取代的5-10元芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；或Ra与Rb与相连的N一起形成取代或未取代的4-8元杂环基；其中所述的杂环包含1-3个选自N、O、S和P的杂原子；所述取代的取代基选自卤素、氰基、-NRsRt、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基；Rs和Rt各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、3.如权利要求1所述的式I所示的嘧啶并五元芳香杂环类化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，R1选自：C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和被卤素取代的烷氧基；R2选自：H、卤素、氰基、C1-C4烷基和被卤素取代的C1-C4烷基；W选自-O-、-NH-、-NCH3-和-NCH2CH3-；A环为取代或未取代的4-7元饱和或不饱和碳环、取代或未取代的4-7元饱和或不饱和杂环；其中，所述的杂环包含1-2个选自O、N、S杂原子；A环所述取代基选自：C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷氧基、被卤素取代的C1-C4烷氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基和被1-3个Rx取代的C0-C4烷基羰基；其中Rx选自：H、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、甲氨基和二甲氨基；X为CR4或氮原子；R3和R4各自独立地选自：H、卤素、-COOH、-CN、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的6-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元饱和或不饱和环烃基、取代或未取代的5-10元饱和或不饱和杂环基、-NRaRb、取代或未取代的C1-C4烷基砜基、取代或未取代的C1-C4烷基亚砜基、取代或未取代的C1-C4烷基巯基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基、取代或未取代的-C(O)-(C1-C6烷氧基)、-C(O)(NRaRb)和取代或未取代的C1-C3烷基炔基；其中，所述的杂芳基或杂环基包含1-3个选自N、O和S的杂原子；R3和R4中所述取代的取代基选自：卤素、氰基、-NRsRt、R41C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C8环烃基、4-8元杂环基、R41C1-C4烷基砜基、R41(C1-C6)烷基OC(O)-、-COOH和-C(O)(NRsRt)；R41为H、卤素、-OH、C1-C4烷氧基、氨基、二甲胺基、甲氨基、二乙胺基、甲乙氨基、乙胺基、C3-C8环烷基、其中R441选自H、C1-C4烷基；Ra、Rb各自独立地选自：H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-10元杂芳香基，或Ra与Rb与相连的N一起形成取代或未取...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈旭星，耿美玉，赵兆，陈奕，黄颖，丁健，张琼，沈倩倩，苏毅，
申请(专利权)人：上海海和药物研究开发有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31