具有突变型异柠檬酸脱氢酶抑制活性的化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术提供了具有突变型异柠檬酸脱氢酶抑制活性的化合物、其制备方法及用途，具体地，本发明专利技术提供了一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物具有对突变型IDH具有较高的抑制活性，因此可以用于治疗与突变型IDH相关的疾病。

Compounds with mutated iso - dehydrogenase inhibitory activity, preparation methods and uses

The present invention provides a compound, mutant isocitrate dehydrogenase inhibitory activity and its preparation method and application thereof, in particular, the present invention provides a compound of formula I, or pharmaceutically acceptable salt, or its enantiomers, diastereomers, tautomers, solvates, polymorphs or prodrugs, wherein the definition of each group as described in the specification. The compounds described have high inhibitory activity to the mutant IDH, and therefore can be used for the treatment of diseases associated with mutant IDH.

【技术实现步骤摘要】
具有突变型异柠檬酸脱氢酶抑制活性的化合物、其制备方法及用途
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种具有突变型IDH抑制活性的化合物、其制备方法和用途。
技术介绍
异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸酯氧化性脱羧至2-氧代戊二酸酯(α-酮戊二酸酯)，同时产生二氧化碳和NADPH/NADH。这一过程在细胞的代谢过程中起了重要的作用。根据电子接受剂的不同，这些酶可区分为两种不同的亚类，一种利用NAD(+)而另外一种利用NADP(+)。已经报道的5种异柠檬酸酯脱氢酶中，3种是NAD(+)依赖性异柠檬酸酯脱氢酶，主要存在于线粒体基质；另外两种是NADP(+)依赖性，即异柠檬酸酯脱氢酶1和异柠檬酸酯脱氢酶2。异柠檬酸脱氢酶1主要存在于细胞质里，而异柠檬酸脱氢酶2主要存在于线粒体里。异柠檬酸脱氢酶的突变发生于很多种类型的癌症，比如但不局限于如下，脑胶质瘤，胶质母细胞瘤，副神经细胞瘤，急性白血病，前列腺癌，甲状腺癌，结肠癌，软骨肉瘤，胆管上皮癌，外周T细胞白血病，黑色素瘤等。异柠檬酸脱氢酶1的突变位点一般位于R100，R132，H133和A134；异柠檬酸脱氢酶2的突变位点一般位于R140和R172。非突变IDH1催化异柠檬酸酯氧化性脱羧成α-酮戊二酸酯，从而在下列正向反应中还原NAD+(NADP+)至NADP(NADPH)：异柠檬酸酯+NAD+(NADP+)→α-酮戊二酸酯+CO2+NADH(NADPH)。突变型的异柠檬酸脱氢酶失去了这种正常功能，而具有新的能力，能催化α-酮戊二酸酯NAPH-依赖性还原成R(-)-2-羟基戊二酸酯(2HG)。正常细胞里面2HG的浓度水平非常低。而高浓度2HG的产生会帮助癌症的形成和发展。比如，在有IDH突变的急性白血病人检测到了高浓度2-HG。高浓度的2HG与致癌基因存在很好的关联性。因此，突变的IDH及其新活性的抑制是用于癌症的潜在治疗性疗法。综上所述，本领域急需开发突变的IDH抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种突变型IDH的抑制剂，特别是IDH1、IDH2突变型抑制剂。本专利技术的第一方面，提供了一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，W1、W2各自独立地选自N或CRb；W和W'分别独立地选自CRaRb；Ra选自H、C1-C6烷基；Rb选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、氰基、苯基、C1-C6烷氧基；n为1、2、3、4或5；n’为0或1；R1为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基-C1-C4烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代的4-8元碳环基、取代或未取代的C5-20芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基；其中，所述的杂环基或杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、S或P；R2为取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元芳基并杂环基，其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的芳基并杂环基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；R3为卤素、取代或未取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、氰基、羟基、取代或未取代的5-10元芳基；R4为-(CH2)mR11；其中，m为0-5的整数；优选为0-3的整数；R11为取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂环基；其中；X选自O、N或S；m为0-5的整数；Rc选自H、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代的5-10元芳基；Rd选自H、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基；或者Rc与Rd相连形成4-8元饱和或不饱和的杂环基或杂芳基；其中，所述的杂芳基包含1-4个选自如下的杂原子：N、O、S或P；所述的杂环基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O、S或P；上述的任一“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：-D、卤素、-OH、-NO2、-NH2、-N(未取代的C1-C6烷基)2、-CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基-C1-C8烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷基羰基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基羰基、异羟肟酸基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的4～8元饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S；在另一优选例中，W为CRaRb，且n优选为1-4的整数。在另一优选例中，W’为CRaRb，且n’优选为1。在另一优选例中，R2选自下组：其中Rm选自H、D、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。在另一优选例中，R4为-(CH2)mR11；m优选为0、1或2。在另一优选例中，R11选自下组：其中，X为O或N；V1、V2和V3分别选自CRa或N；m为0-4的整数；Ra选自H、C1-C6烷基、卤素、氰基；Rc选自H、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代的5-10元芳基；Rd选自H、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基；其中，所述的杂芳基包含1-4个选自如下的杂原子：N、O或S；所述的杂环基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S。在另一优选例中，R4为-(CH2)mR11；m优选为0或1。在另一优选例中，R11优选为其中，m为0-4的整数；Rc选自H、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代的5-10元芳基；Rd选自H、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基；其中，所述的杂芳基包含1-4个选自如下的杂原子：N、O或S；所述的杂环基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O或S。在另一优选例中，Rc选自下组：其中，R'或R”各自独立的选自-CN、-OH、异羟肟酸基、C1-C6烷基羰基、-NO2、卤素、取代或卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。在另一优选例中，所述的化合物具有如下式I-1所示的结构：其中，各基团的定义如上文中所述。在另一优选例中，所述的化合物具有如下式I-2所示的结构：其中，各基团的定义如上文中所述。在另一优选例中，所述的化合物选自化合物1-133。本专利技术的第二方面，提供了一种制备如本专利技术第一方面所述的式I化合物的方法，所述方法包括如下步骤1)或2)：1)化合物1a与化合物在惰性溶剂的反应条件下进行偶联，从而形成式I化合物；式中，各基团的定义如本专利技术第二方面中所述；2)化合物1a与化合物在惰性溶剂的反应条件下进行偶联，然后再与反应生成式I化合物；式中，各基团的定义如本专利技术第二方面中所述。在另一优选例中，所述反应在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。本专利技术的第三方面，提供了一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，W1、W2各自独立地选自N或CRb；W和W′分别独立地选自CRaRb；Ra选自H、C1-C6烷基；Rb选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、氰基、苯基、C1-C6烷氧基；n为1、2、3、4或5；n’为0或1；R1为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基-C1-C4烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代的4-8元碳环基、取代或未取代的C5-20芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基；其中，所述的杂环基或杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、S或P；R2为取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元芳基并杂环基，其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的芳基并杂环基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；R3为卤素、取代或未取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、氰基、羟基、取代或未取代的5-10元芳基；R4为-(CH2)mR11；其中，m为0-5的整数；优选为0-3的整数；R11为取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元芳基、取代或未取代的5-10元杂环基；其中；X选自O、N或S；m为0-5的整数；Rc选自H、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代的5-10元芳基；Rd选自H、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷基羰基；或者Rc与Rd相连形成4-8元饱和或不饱和的杂环基或杂芳基；其中，所述的杂芳基包含1-4个选自如下的杂原子：N、O、S或P；所述的杂环基包含1-4个选自下组的杂原子：N、O、S或P；上述的任一“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：-D、卤素、-OH、-NO2、-NH2、-N(未取代的C1-C6烷基)2、-CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基-C1-C8烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C1-C6烷基羰基、未取代或卤代的C1-C6烷氧基羰基、异羟肟酸基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的4～8元饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含1-4个选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：江磊，耿美玉，郑乾刚，黄敏，万惠新，唐帅，付贤磊，兰小晶，曹建华，丁健，
申请(专利权)人：上海海和药物研究开发有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31