一种具有突变型IDH抑制活性的化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术提供了一种具有预防和治疗与IDH突变相关的疾病的化合物、其制备方法和用途。具体地，本发明专利技术提供了式I化合物、其立体异构体、外消旋体、或其药学上可接受的盐，并提供了其在制备用于预防和治疗与IDH突变相关的疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种具有突变型IDH抑制活性的化合物、其制备方法及用途
本专利技术属于化学合成领域，具体地，本专利技术涉及一种具有突变型IDH抑制活性的化合物、制备方法和用途。
技术介绍
异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸酯氧化性脱羧至2-氧代戊二酸酯(α-酮戊二酸酯)，同时产生二氧化碳和NADPH/NADH。这一过程在细胞的代谢过程中起了重要的作用。根据电子接受剂的不同,这些酶可分为两种不同的亚类，一种利用NAD(+)，而另一种利用NADP(+)。已经报道的5种异柠檬酸酯脱氢酶中，3种是NAD(+)依赖性异柠檬酸酯脱氢酶，主要存在于线粒体基质；另外2种是NADP(+)依赖性，即异柠檬酸酯脱氢酶1和异柠檬酸酯脱氢酶2。异柠檬酸脱氢酶1主要存在于细胞质里，而异柠檬酸脱氢酶2主要存在于线粒体里。异柠檬酸脱氢酶的突变发生于很多种类型的癌症，包括但不限于：脑胶质瘤、胶质母细胞瘤、副神经细胞瘤、急性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、软骨肉瘤、胆管上皮癌、外周T细胞白血病、黑色素瘤等(见L.Deng,etal.,TrendsMol.Med.,2010,16,387；T.shibataetal.,Am.J.Pathol.,2011,178(3),1395；Gaaletal.,J.Clin.Endocrinol.Metab.2010；Haydenetal.,Cellcycle,2009；Balssetal.,ActaNeuropathol.,2008)。非突变IDH1催化异柠檬酸酯氧化性脱羧成α-酮戊二酸酯，从而在下列正向反应中还原NAD+(NADP+)至NADP(NADPH)：异柠檬酸酯+NAD+(NADP+)→α-酮戊二酸酯+CO2+NADH(NADPH)。而突变型的异柠檬酸脱氢酶失去了上述正常功能，反而催化α-酮戊二酸酯NAPH-依赖性还原成R(-)-2-羟基戊二酸酯(2HG)。正常细胞里面2HG的浓度水平非常低。而高浓度2HG的产生会帮助癌症的形成和发展(Dang，Letal，Nature2009，462：739-44)。比如，在有IDH突变的急性白血病人检测到了高浓度2-HG。(S.Grossetal.,J.Exp.Med.,2010,207(2),339)。高浓度的2HG与致癌基因存在很大的关联性。因此，本领域急需研发突变型IDH抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及该化合物或组合物在预防和治疗与IDH突变相关的疾病中的应用。本专利技术第一方面，提供一种式I所示的化合物，其立体异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐：其中，为单键或双键；X1为C或S；当X1为C时，R1与R2合并为＝O；当X1为S时，R1和R2分别为＝O；X2为-CR12、-CR12R13、O、S或-NR12；其中，当X2为-CR12时，为双键；当X2为-CR12R13、O、S或-NR12时，为单键；R12和R13各自独立地为：H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的-C(O)C1-4烷基、取代或未取代的-C(O)C1-4烯基、或取代或未取代的C1-4烷基氰基；R3选自：H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基；R4选自：无、H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基；或R3与R4合并为＝O，或R3与R4和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基，或R3与R4和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的3-8元杂环且所述的杂环具有1-3个选自S、O、N的杂原子；R5选自：H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基；R6选自：H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基，取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基；或R5与R6合并为＝O，或R5与R6和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基，或R5与R6和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的3-8元杂环且所述的杂环具有1-3个选自S、O、N的杂原子；R7、R8各自独立的为：H、卤素、取代或未取代的C1-4烷基；R9选自：H、取代或未取代的C1-4烷基；R10选自：取代或未取代的C1-4烷基；或R9与R10和与之相连的C形成取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基且所述的杂环基具有1-3个选自S、O、N的杂原子；R11选自：取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的C5-15杂芳基、取代或未取代的C3-15杂环基、取代或未取代的C3-15环烷基；其中，所述的C5-15杂芳基、C3-15杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；并且所述的“取代”指具有选自A组的一个或多个(如1、2、3或4个)取代基：A组取代基选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基、取代或未取代的C6-10芳基氧基、-C(O)NHRa’、其中，Ra’选自：取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-8元杂芳基、和取代或未取代的3-8元杂环基；各Rb独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C1-4卤代烷氧基；以及m为0、1或2；对于R1-R10，所述的“取代”是指具有一个或多个选自B组的取代基；B组取代基选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基羟基、-OH、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C1-3烷胺基、3-8元环烃基、3-8元杂环基、氨基、硝基；并且，在所述A组和B组取代基中，所述“取代”选自下组：卤素、C1-4烷基、三氟甲基、氨基、硝基、-OH。在另一优选例中，X1为C，R1与R2合并为＝O。在另一优选例中，X2为O，R3与R4合并为＝O。在另一优选例中，X2为O，R3与R4都为H。在另一优选例中，X2为-NR12，R12为H。在另一优选例中，R3与R4和与之相连的C共同形成取代或未取代的C3-6环烷基。在另一优选例中，R3与R4和与之相连的C共同形成取代或未取代的3-8元杂环且所述的杂环具有1-3个选自S、O、N的杂原子。在另一优选例中，R3选自H、甲基、苯基。在另一优选例中，R4为无或H；或R3与R4合并为＝O。在另一优选例中，R5为H、甲基。在另一优选例中，R6为H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基。在另一优选例中，R6为丙基、异丙基、苯基或环丙基。在另一优选例中，R5与R6和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的五元环烷基。在另一优选例中，R5与R6和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的五元杂环且所述的杂环具有1-3个选自S、O、N的杂原子。在另一优选例中，R5为取代或未取代的4-6元杂环基。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示的化合物，其立体异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物，其立体异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐：其中，为单键或双键；X1为C或S；当X1为C时，R1与R2合并为＝O；当X1为S时，R1和R2分别为＝O；X2为-CR12、-CR12R13、O、S或-NR12；其中，当X2为-CR12时，为双键；当X2为-CR12R13、O、S或-NR12时，为单键；R12和R13各自独立地为：H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的-C(O)C1-4烷基、取代或未取代的-C(O)C1-4烯基、或取代或未取代的C1-4烷基氰基；R3选自：H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基；R4选自：无、H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基；或R3与R4合并为＝O，或R3与R4和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基，或R3与R4和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的3-8元杂环且所述的杂环具有1-3个选自S、O、N的杂原子；R5选自：H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基；R6选自：H、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基，取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基；或R5与R6合并为＝O，或R5与R6和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基，或R5与R6和与之相连的C原子共同形成取代或未取代的3-8元杂环且所述的杂环具有1-3个选自S、O、N的杂原子；R7、R8各自独立的为：H、卤素、取代或未取代的C1-4烷基；R9选自：H、取代或未取代的C1-4烷基；R10选自：取代或未取代的C1-4烷基；或R9与R10和与之相连的C形成取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3-8元杂环基且所述的杂环基具有1-3个选自S、O、N的杂原子；R11选自：取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的C5-15杂芳基、取代或未取代的C3-15杂环基、取代或未取代的C3-15环烷基；其中，所述的C5-15杂芳基、C3-15杂环基各自独立地含有1-4个选自N、O或S的杂原子；并且所述的“取代”指具有选自A组的一个或多个(如1、2、3或4个)取代基：A组取代基选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的C5-10杂芳基、取代或未取代的C6-10芳基氧基、-C(O)NHRa’、其中，Ra’选自：取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-8元杂芳基、和取代或未取代的3-8元杂环基；各Rb独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C1-4卤代烷氧基；以及m为0、1或2；对于R1-R10，所述的“取代”是指具有一个或多个选...

【专利技术属性】
技术研发人员：江磊，耿美玉，郑乾刚，黄敏，万惠新，唐帅，付贤磊，兰小晶，曹建华，刘斐斐，丁健，
申请(专利权)人：上海海和药物研究开发有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31