一种改进的HSP90抑制剂Ganetespib的制备方法技术

本发明专利技术本发明专利技术公开了一种改进的HSP90抑制剂Ganetespib的制备方法，通过改进合成方法中的原料，将较贵的几种原料进行了设计合成，降低了成本，还能有效提高产率；对原有的几种毒性大活性低的原料进行了替换；对反应过程中的温度、压强以及时间进行了更为精确的改进，使得产率大大提高。本发明专利技术注重于工艺改进，过程更加的容易进行，毒性更低、成本更加便宜，最重要的是大大提高了各步骤以及最终产物的产率。

Process for the preparation of an improved HSP90 inhibitor Ganetespib

The invention discloses a preparation method of modified HSP90 Ganetespib inhibitor, by improving the synthesis methods of raw materials, some more expensive raw material were designed and synthesized, reduces the cost, but also improve the yield; the original several toxic activity and low raw materials were replaced by the reaction; in the process of temperature, pressure and time is more accurate and improved, greatly improve the yield of the. The invention focuses on process improvement, the process is more easy to carry out, less toxic, cheaper, and most importantly, the yield of each step and the final product is greatly improved.

【技术实现步骤摘要】
一种改进的HSP90抑制剂Ganetespib的制备方法
本专利技术公开了一种改进的HSP90抑制剂Ganetespib的制备方法，属于医药化工

技术介绍
热休克蛋白是哺乳动物细胞中含量最多的蛋白质之一，是一个具有大量成员的蛋白质家族，按照分子量进行分类分成：HSP110，HSP90，HSP70，HSP60，泛素；其中最重要的是HSP90。HSP90在细胞中主要起到分子伴侣的作用，对客户蛋白起装配、转运、折叠和降解的作用，这些客户蛋白中有不少是与细胞生长或者信号传导息息相关的，是致癌基因的表达产物，还有不少是临床确定的抗肿瘤作用靶点，因此抑制HSP90可以从多环节多途径影响癌细胞生长和存活。经过研究表明，人类细胞中的HSP90主要分为四种亚型：HSP90α、HSP90β、GRP94、TRAP。前两种位于细胞质内，GRP94位于内质网内，TRAP位于线粒体基质内。它们的作用机制基本类似，但是由于所处位置的不同，它们各自的受体蛋白也不一样，发挥的功能也不尽相同。细胞质中，HSP90主要以同源二聚体(αα、ββ)的形式存在，并且，根据研究表明，在肿瘤细胞中，HSP90α的表达会升高，而HSP90β的表达几乎不变。HSP90的结构亚型有三个功能区——(1)保守的N末端结合域；(2)中间结构域；(3)含有四氯肽重复结合基序的C末端具体化域。这三个结构域彼此之间有着很重要的相互作用，其中N末端结构域有着独特的疏水结构域，具有一个ADP/ATP结合位点，这个结合位点有着特异性的β转角折叠，可与拓扑异构酶、组氨酸激酶、细菌消旋酶结合，形成一个新的核苷酸的结合域，与HSP90的伴侣功能关系密切。C末端也可以与多肽形成复合物，而HSP90的中间域无法与其他多肽或者氨基酸形成复合物。HSP90在细胞中起到一个分子伴侣的功能，具有ATP依赖性。当ATP与HSP90的N末端的ATP结合位点结合之后，HSP90的构象发生改变，形成由HSP90、客户蛋白和ATP结合在一起的复合物，客户蛋白在这种状态下处于比较稳定的状态，并且可以正常发挥功能，对刺激做出应答。并且，ATP水解成ADP之后，会引起HSP90构象发生变化，HSP90复合物释放出客户蛋白，经过泛素化-蛋白酶体途径进行降解。HSP90的客户蛋白有100多种，其中有很多蛋白跟细胞的生长和分化息息相关，包括BCRPABL融合基因、肿瘤细胞转移的信号传导分子如表皮生长因子-2、survivin、C2Raf、蛋白激酶B、polp样激酶-1、周期蛋白依赖性激酶-4、突变p53、类固醇激素受体、缺氧诱导因子-1和端粒末端转移酶端粒酶反转录酶等，HSP90具有保持这些客户蛋白构象的功能。抑制HSP90即可使得这些蛋白通过泛素化被降解，与此同时，还可以下调多种HSP90下游蛋白，调节多种细胞信号传导通路，抑制肿瘤生长和转移。临床研究表明，在肿瘤细胞中，HSP90处于活化态，因为肿瘤细胞中HSP90的客户蛋白被过分表达，引起HSP90的活性比起在正常细胞中高出很多，这也使得HSP90成为一个很有研究前景的抗肿瘤药物靶点。目前的HSP90抑制剂被分为三类：(1)N末端抑制剂；(2)C末端抑制剂；(3)中间域抑制剂。其中又以N末端抑制剂研究最多最深入。目前进入过临床研究的N末端抑制剂主有格尔德霉素类及其衍生物和根赤壳菌素类及其衍生物。Ganetespib是根赤壳菌素的衍生物，属于第二代HSP90抑制剂。Ganetespib是Synta制药公司研发的新药，为口服的小分子HSP90抑制剂，是根赤壳菌素的衍生物，是一种三氮唑类化合物，目前已经进入了临床三期，用于治疗非小细胞肺癌、血癌(急性白血病)。和第一类HSP90抑制剂——格尔德霉素及其衍生物相比，它的毒副作用大大降低(格尔德霉素具有很严重的肝毒性，影响了它的临床使用)，并且大大提高了它与HSP90的结合亲和力，其化学名称是5-[2,4二羟基-5-(1-甲基乙基)苯基]-2,4-二氢-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
技术实现思路
专利技术目的：针对上述技术问题，本专利技术提供了一种改进的HSP90抑制剂Ganetespib的制备方法。技术方案：本专利技术提供了一种改进的HSP90抑制剂Ganetespib的制备方法，其特征在于，反应过程如下所示：C6所示化合物即为所述HSP90抑制剂Ganetespib。所述A1制备A2的方法为：将5-硝基吲哚溶于有机溶剂中，缓慢滴加NaH的四氢呋喃悬浊液，室温反应1-3h，然后加入碘甲烷，室温搅拌过夜反应，得到A2。所述A2制备A3的方法为：将A2溶于有机溶剂，在Pd/C催化作用下和H2反应，得到化合物A3。所述C1制备C2的过程中，用HCl进行酸化时，HCl溶液的浓度为0.06-0.1mol/L。所述C2制备C3的过程中，苄基化所使用的试剂为溴苄BnBr。所述C5制备C6的过程中，去苄基所使用的溶剂为甲醇。更具体的制备方法如下反应过程所示：(1)将5-硝基吲哚溶于有机溶剂中，缓慢滴加NaH的四氢呋喃悬浊液，室温反应一小时，然后加入碘甲烷，室温搅拌过夜反应，得到A2；(2)将A2溶于有机溶剂，在Pd/C催化作用下和H2反应，得到化合物A3；(3)0℃下将氯甲酸苯酯溶于有机溶剂，缓慢滴加A3和三乙胺，得到化合物A4；(4)将A4溶于有机溶剂，加入水合肼，100℃下反应3h，得到化合物A5；(5)0℃将三氯氧磷缓慢滴加进有机溶剂，再缓慢加入C1，随后室温反应1h，升温至50℃反应1h，冷却，将混合物加入到NaOH溶液中，升温至75℃反应15min，随后加入酸进行酸化，得到固体沉淀，为化合物C2；(6)将C2和酚羟基保护化合物溶于有机溶剂，加入K2CO3，100℃下反应得到C3；(7)将C3溶于有机溶剂，加入乙酸，加入A5，随后80℃下反应1h，过滤得到沉淀，为化合物C4；(8)将C4溶于有机溶剂，加入K3Fe(CN)6和NaOH，80℃下催化反应8h，过滤掉沉淀，得到C5；(9)将C5溶于有机溶剂，在Pd/C催化作用下和H2室温反应5h得到C6；在步骤1中，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或者几种。在步骤2中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或者几种。在步骤2中，反应温度为30℃到60℃。在步骤3中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈中的一种或者几种。在步骤4中，所述有机溶剂选自苯、二甲苯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或者几种。在步骤5中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。在步骤5中，所用的酸为盐酸、乙酸、硫酸中的一种或者几种，优选浓度为0.06-0.1mol/L的盐酸。在步骤5中，酸化应在0℃下进行，并搅拌足够长时间。在步骤6中，所述有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、1,4-二氧六环、二氯甲烷中的一种或者几种。在步骤6中，选用的酚羟基保护化合物为氯化苄、溴化苄中的其中一种，优选溴化苄。在步骤7中，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺中的一种或是几种。在步骤8中，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、二甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改进的HSP90抑制剂Ganetespib的制备方法，其特征在于，反应过程如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种改进的HSP90抑制剂Ganetespib的制备方法，其特征在于，反应过程如下所示：C6所示化合物即为所述HSP90抑制剂Ganetespib。2.根据权利要求1所述的改进的HSP90抑制剂Ganetespib的制备方法，其特征在于，所述A1制备A2的方法为：将5-硝基吲哚溶于有机溶剂中，缓慢滴加NaH的四氢呋喃悬浊液，室温反应1-3h，然后加入碘甲烷，室温搅拌过夜反应，得到A2。3.根据权利要求1所述的改进的HSP90抑制剂Ganetespib的制备方法，其特征在于，所述A2制备A3的方法为：将A2溶于有机溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡进，徐华，吉民，李丛丛，李贞，
申请(专利权)人：东南大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32