一类含1,2,4‑氮三唑类骨架的衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类含1，2，4‑氮三唑类骨架的衍生物及其制备方法和应用，一类含1，2，4‑氮三唑类骨架的衍生物其结构如式所示：

A class of 1,2,4 containing three nitrogen triazole skeleton derivative and preparation method and application thereof

The invention discloses a class containing 1, 2, 4 n three triazole skeleton derivative and preparation method and application thereof, a class containing 1, 2, the structure as shown in equation 4 nitrogen derivatives of three triazole skeleton:

【技术实现步骤摘要】
一类含1,2,4-氮三唑类骨架的衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学领域，尤其涉及一类含1，2，4-氮三唑类骨架的衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
研究表明，在有丝分裂期，微管蛋白承担着至关重要的作用，这也逐渐成为研究者们关注与研究的抗肿瘤药物的重要靶标。目前已经证实了一些微管蛋白小分子抑制剂在临床上具有抗肿瘤作用。根据文献报道，1，2，4-氮三唑衍生物具有抗肿瘤细胞增殖活性、抑制微管聚合作用且对细胞周期和细胞凋亡均有影响。某些化合物的活性甚至优于当前较好的抗微管蛋白聚合的有效活性化合物CombretastatinA-4(CA-4)。此外，在吲哚-1位用甲基取代H可以提高其活性并降低细胞毒性。基于此，本专利技术将1，2，4-氮三唑引入我们的分子设计中，合成一系列含有1，2，4-氮三唑类骨架的衍生物，期望具有更好的抗肿瘤活性。
技术实现思路
为了克服现有技术中的不足之处，本专利技术的目的是提供一类工艺简单，成本低的含1，2，4-氮三唑类骨架的衍生物及其制备方法和应用。为了实现上述技术目的，本专利技术采用的技术方案的如下：本专利技术的一类含1，2，4-氮三唑类骨架的衍生物其结本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类含1，2，4‑氮三唑类骨架的衍生物，其结构如式所示：

【技术特征摘要】
1.一类含1，2，4-氮三唑类骨架的衍生物，其结构如式所示：其中，R1选自：-H、-F、-Cl、-Br；R2选自：-H、-OCH3、-Cl、-Br、-F；R3选自：-H、-OCH3、-Cl、-Br、-F、-CH3、-I、-CF3；R4选自：-H、-OCH3；R5选自：-H、-F。2.一类含1，2，4-氮三唑类骨架的衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将吲哚-3-甲醛溶于丙酮中，加入高锰酸钾，加热回流保持在56℃，搅拌12h，TLC跟踪反应，反应结束后，减压蒸干除去丙酮，浓缩物用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥后，进行减压蒸馏得到吲哚-3-甲酸；所述吲哚-3-甲醛与高锰酸钾的摩尔比为3.5:1；乙酸乙酯的体积比为3×100mL；(2)将吲哚-3-甲酸、无水甲醇加入带有回流装置的250mL的圆底烧瓶中，再缓慢滴加浓硫酸，80℃回流搅拌，反应时间为8-11h，TLC跟踪反应，反应结束后减压真空条件下除去甲醇溶剂，用乙酸乙酯萃取；无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压蒸馏得到吲哚-3-甲酸甲酯；所述吲哚-3-甲酸与浓硫酸的摩尔比为0.03:0.184；所述无水甲醇体积为20mL-100mL，乙酸乙酯的体积比为3×100mL；(3)将吲哚-3-甲酸甲酯与四氢呋喃加入100mL的圆底烧瓶中，在0℃条件下，缓慢加入0.05mol氢化钠，搅拌30min，随后于室温条件下滴加碘甲烷继续反应5h，TLC跟踪反应；停止反应，将反应体系中四氢呋喃减压浓缩除去，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到1-甲基-吲哚-3-甲酸甲酯；所述吲哚-3-甲酸甲酯、氢化钠与碘甲烷的摩尔比为0.5：1：1，所述四氢呋喃体积为20mL-50mL，乙酸乙酯的体积为3×100mL；(4)将步骤(3)中得到的产物1-甲基-吲哚-3-甲酸甲酯与85％水合肼，溶于乙二醇，置于的圆底烧瓶中回流反应6h，TLC跟踪反应，蒸干乙二醇后，乙酸乙酯萃取，用乙醇将粗产物重结晶，过滤，干燥后得到1-甲基-吲哚-3-甲酰肼；所述1-甲基-吲哚-3-甲酸甲酯与水合肼的摩尔比为1:3；所述乙酸乙酯的体积为3×100mL；；(5)将1-甲基-吲哚-3-甲酰肼和异硫氰酸苯酯，溶于30mL无水乙醇置于圆底烧瓶中，加热回流反应4h，冷却至室温；将冷却后的圆底烧瓶中析出的固体抽滤，烘干过夜，称取40mmol的氢氧化钠，溶于20mL水中，加入所得的干燥固体，在90℃下回流反应0.5h，放置冷却，用10％的稀盐酸将上述反应完的溶液调至pH为5-6，析出大量白色固体，抽滤干燥后，制得1-甲基-吲哚并4-苯基-1，2，4-氮三唑硫醇；所述1-甲基-吲哚-3-甲酰肼与异硫氰酸苯酯的摩尔比为1:1，所述氢氧化钠的浓度为2mmol/mL；(6)将1-甲基-吲哚并4-苯基-1，2，4-氮三唑硫醇溶于无水乙腈中，然后加入各种溴苄取代物和氢氧化钠，90℃回流反应12h，其中反应物1-甲基-吲哚并4-苯基-1，2，4-氮三唑硫醇、各种取代的溴化苄和氢氧化钠的摩尔比是1:1:2；反应结束后，减压除去溶剂乙腈，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，随后将有机相减压蒸干，得到的产物用无水乙醇重结晶，制得含1，2，4-氮三唑类骨架的衍生物。3.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱海亮，满若君，李章，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32