The present invention relates to heterocyclic (I) angiotensin type II receptor antagonist (AT2) and their pharmaceutically acceptable salts in formula (I), the same definition of the variables and the specification, the invention also relates to pharmaceutical compositions and their combinations and their use as medicaments, especially for use in the treatment of nerve or inflammatory pain.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为血管紧张素II型拮抗剂的吡咯烷衍生物
本专利技术一般性地涉及可用于拮抗血管紧张素II型(AT2)受体的化合物。更具体地讲，本专利技术涉及式(I)的杂环化合物及其作为AT2受体拮抗剂的用途。本文描述了包含所述化合物的药物组合物及其在调节AT2受体中的用途和需要调节AT2受体调节的疗法。
技术介绍
尽管自20世纪80年代以来已经知道了AT2受体，但是除了拮抗血管紧张素II1型(AT1)受体外对它的生物功能了解较少，已经研究了其对血管收缩、醛固酮释放和心血管生长的功能作用[Wexler等,1996]。然而，最近AT2受体的作用已经涉及到神经元组织的分化和再生[Steckelings等,2005；Chakrabarty等,2008]、细胞增殖和血管生成[Clere等,2010]和骨质量的维持[Izu等,2009]。最近发现，AT2受体拮抗剂也与治疗疼痛有关，特别是炎性疼痛[WO2007/106938]和神经性疼痛[WO2006/066361]，这是难以治疗或缓解的两种类型的疼痛。受损的神经传导速度也与神经损伤有关，并且与周围神经病变、腕管综合征(CarpelTunne...
【技术保护点】
式(I)化合物或其可药用的盐：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.13 AU 2015900077;2015.07.23 AU 20159029221.式(I)化合物或其可药用的盐：其中环G为5－8元环；X不存在或者选自-(CR6R7)n-、-W-、-(CR6R7)m-W-、-W-(CR6R7)m-和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-；Y为-CR8CR9-，其中R8和R9与它们连接的碳原子一起形成任选取代的芳族或杂芳族环或任选取代的芳族或杂芳族环系；Z不存在或者选自–CR4R5-、-CR6R7CR4R5-、-W-CR4R5-；W选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-NR10-、-C(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)2N(R11)-、-N(R11)S(O)2-、–N(R11)C(O)N(R11)-和-N(R11)S(O)2N(R11)-；R1选自-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)C(O)OH、-CH2OH、-C(O)NH2、-CN、-CH2C(O)NH2、-CH2CN、羧酸生物电子等排体和-CH2羧酸生物电子等排体；R2选自氢、烷基、链烯基、炔基、-C1-6亚烷基R12、-C2-6亚烯基R12和-C2-6亚炔基R12；R3选自-C(O)CH(芳基)(芳基)和-C(O)N(芳基)(芳基)；每个R4和R5独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OC(R14)3、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R4和R5一起形成羰基；R6和R7独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、-OR13、-SR13、卤代、-CN、-NO2、-N(R13)2、-CO2R13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、S(O)2N(R13)2、-C(R14)3、-OC(R14)3、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基，或者R6和R7一起形成羰基；R10选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、杂芳基、-C(R14)3、-C(O)R13、-C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2N(R13)2和-CO2R13；R11选自氢和烷基；R12选自环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；每个R13独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基；每个R14独立选自氢和卤素；n选自1－4的整数；m选自1－3的整数；p选自1或2的整数；其中每个烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂芳基可以任选被取代。2.权利要求1的化合物，其中X不存在或者选自-(CR6R7)n-、-W-、-(CR6R7)m-W-和-(CR6R7)p-W-(CR6R7)p-。3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中Y选自-CR8CR9-，其中R8和R9与它们连接的碳原子一起形成5或6元单环或者8－10元双环芳族或杂芳族环，其选自苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、茚满基、茚基、香豆素基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并-1,3-二氧杂环戊烷基、苯并-1,4-二噁烷基、苯并二硫戊环基、苯并二氢二硫戊环基、苯并二噻烷基、环戊基[b]吡啶基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、萘基、四氢萘基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘基、2,3-二氮杂萘基、苯并噁嗪基、苯并噁二嗪基和蝶啶基，它们每一个可以任选被取代。4.权利要求1－3中任一项的化合物，其中Z不存在或者选自–CR4R5-和–CR6R7CR4R5-。5.权利要求4的化合物，其中W选自-O-、-C(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-S(O)2N(R11)-和–N(R11)S(O)2-。6.权利要求5的化合物，其中W为–O-或-NR10-。7.权利要求1－6中任一项的化合物，其中R1选自-CO2H、-CH2CO2H、-C(O)C(O)OH、-C(O)NH2、-CN、-C(O)NHSO2C1-6烷基、-C(O)NHSO2C3-8环烷基、-C(O)NHSO2苯基、-C(O)NHSO2N(C1-6烷基)2、-C(O)NHSO2N(C3-8环烷基)2、-C(O)NHSO2N(C1-6烷基)(C3-8环烷基)、-C(O)NHSO2CF3、四唑和四唑盐。8.权利要求1－7中任一项的化合物，其中R2选自氢、-C1-6烷基、-C1-4亚烷基R12、-C2-4亚烯基R12和-C2-4亚炔基R12。9.权利要求1－8中任一项的化合物，其中R3选自-C(O)CH(苯基)(苯基)和-C(O)N(苯基)(苯基)。10.权利要求1－9中任一项的化合物，其中每个R4和R5独立选自氢-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、卤代、-OH、-OC1-6烷基、-OC2-6链烯基、-OC2-6炔基、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(芳基)、-N(C1-6烷基)(苯基)、-N(苯基)2、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-CO2C2-6链烯基、-CO2苯基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6链烯基、-C(O)C2-6炔基、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)2芳基、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-6烷基)和-S(O)2N(C1-6烷基)2。11.权利要求1－11中任一项的化合物，其中每个R6和R7独立选自氢-C1-6烷基、-C2-6链烯基、-C2-6炔基、卤代、-OH、-OC1-6烷...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·布朗，T·D·麦卡锡，A·内勒尔，J·P·沃茨，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH
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