一种AZD9291的制备方法技术

一种AZD9291的制备方法，属于药物制备技术领域。以3‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)‑1‑甲基吲哚为原料，首先与4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺发生取代反应，生成3‑[2‑[(4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基)苯胺基]嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基吲哚(3)；而后，化合物3在催化剂的作用下与N,N,N’‑三甲基乙二胺取代生成3‑[2‑[(4‑(N,N,N’‑三甲基乙二胺)‑2‑甲氧基‑5‑硝基)苯胺基]嘧啶‑4‑基]‑1‑甲基吲哚(5)；然后，化合物5经硝基的还原以及胺基的酰胺化，“一锅法”合成出AZD9291。该制备方法工艺简洁、环境友好、成本低廉且适合工业化生产。

Method for preparing AZD9291

The invention relates to a preparation method of AZD9291, which belongs to the technical field of drug preparation. In 3 (2 4 chloro pyrimidine base) 1 methylindole as raw material, first and 4 fluorine 2 methoxy 5 nitro aniline substitution reaction, generating 3 [[2 (4 fluorine 2 methoxy 5 nitro aniline) 4]] pyrimidine base 1 methylindole (3); then, the compound 3 in the presence of catalyst and N, N, N 'trimethyl-2-ethanediamine replaced [2 generated 3 [(4 (N, N, N' trimethyl-2-ethanediamine) 2 methoxy 5) nitro aniline] pyrimidine 4 base] 1 methylindole (5); then, compound 5 by reduction of nitro and amino amide, \one pot\ synthesis of AZD9291. The preparation method has the advantages of simple process, friendly environment, low cost and suitability for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种AZD9291的制备方法
本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，尤其涉及一种用于非小细胞肺癌(NSCLC)治疗药物AZD9291的制备方法，属于药物制备

技术介绍
AZD9291，通用名叫Osimertinib，由阿斯利康公司开发，于2015年11月13日经FDA加速批准通道在美国获准上市，为首个上市的第3代EGFR抑制剂，作为最新一代的EGFR抑制剂，与第一代与第二代抑制剂相比，其在耐药性以及选择性方面确实有了明显改善，不仅对EGFR双突变有效，还对野生型EGFR有选择性，毒副作用也得以降低。该药物能够同时靶向EGFR突变和T790M突变，用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变或对其他EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌，不仅克服了第1代EGFR抑制剂耐药及第2代EGFR抑制剂选择性差的问题，同时兼具高生物利用度和低心血管风险的优势，表现出了巨大的市场价值。AZD9291的化学名为：N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，其结本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种AZD9291的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种AZD9291的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：步骤a：将3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺2和一水合对甲苯磺酸溶于有机溶剂中，加热回流，反应完毕后，重结晶得化合物3；步骤b：将化合物3和N,N,N’-三甲基乙二胺4溶于有机溶剂中，加入催化剂，氮气保护，加热反应，反应完毕后，重结晶得化合物5；步骤c：将化合物5和5％钯-碳溶于有机溶剂中，通入氢气，室温搅拌2h，过滤并向滤液中加入丙烯酸、催化剂和活化剂，氮气保护，室温搅拌，反应完毕后，分离纯化的AZD9291。2.按照权利要求1所述的一种AZD9291的制备方法，其特征在于，步骤a：有机溶剂为2-戊醇、仲丁醇、丁醇、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、吡啶、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或其混合物；加热温度为60～120℃。3.按照权利要求1所述的一种AZD9291的制备方法，其特征在于，步骤a：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、一水合对甲苯磺酸的摩尔比为1:(1.1-1.5)：(1.2-1.6)。4.按照权利要求1所述的一种AZD9291的制备方法，其特征在于，步骤b：所述有机溶剂为2-戊醇、仲丁醇、丁醇、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、吡啶、乙醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫红，赵志昌，胡盛全，冯文艳，李朋，宋秀庆，
申请(专利权)人：北京工业大学，
类型：发明
国别省市：北京,11