本发明专利技术涉及包含硝苯地平或尼索地平和至少一种血管紧张素ＩＩ拮抗剂和／或至少一种利尿剂的活性成分组合的药物剂型，特征在于，硝苯地平或尼索地平在体内以控制（改性）方式释放，血管紧张素ＩＩ拮抗剂和／或利尿剂快速释放（即时释放（ＩＲ）），还涉及其制备方法，涉及其作为药物的用途，涉及其用于预防、二级预防和／或治疗疾病的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含硝苯地平或尼索地平和血管紧张素11拮抗剂和/或利尿剂的药物剂型本专利技术涉及一种药物剂型，其包含硝苯地平或尼索地平和至少一种血管紧张素II 拮抗剂(Antagonist)和/或至少一种利尿剂的活性成分组合，特征在于，硝苯地平或尼索地平在体内以控制(改性)方式释放，而血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂快速释放(即时释放(IR))，还涉及其制备方法，涉及其作为药物的用途，涉及其用于预防、二级预防和/ 或治疗疾病的用途。高血压的药理学治疗剂的主要目标是控制血压，以预防后遗症，比如心血管疾病、 脑血管疾病和对终末器官的破坏。患有高血压患者的最初调节通常是由高血压单一疗法引发的(European Society of Hypertension 指南(Leitlinien) 2007，Joint National Committee VII (JNC VII)指南(Leitlinien)，Japanese Society of Hypertension (JSH)指南(Leitlinien))。预期当使用高血压制剂的单一疗法时，许多患者不会获得需要的目标血压，如在国际指南中描述的。在美国，用单一疗法调节的约33%的高血压患者在第一年之内再调节为双线疗法。钙拮抗剂，比如，例如硝苯地平和尼索地平被成功用作高血压的治疗中经证实有效的药物。显示的实例是本领域熟练技术人员所熟知的，并且描述在相关文献中。通过它们对动脉血管的直接作用，它们可靠地降低大部分患者的血压。然而，通过输入小动脉的优先扩张，它们使肾脏的滤过压升高。当肾脏先前已经受到损伤时，这会对过滤器官产生升高的负担和在患者中表现为蛋白尿。这种作用可以通过加入治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂得到预防。合适的血管紧张素II拮抗剂是所有已知的血管紧张素II拮抗剂，比如例如阿齐沙坦(Azilsartan)、坎地沙坦(Candesartan)、恩布沙坦(Embursartan)、依普沙坦 (Eprosartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(Losartan)、替米沙坦 CTelmisartan)、缬沙坦(Valsartan)或奥美沙坦(Olmesartan)。所列的实例是本领域熟练技术人员所熟知的，并且描述在相关文献中。因为血管紧张素II拮抗剂在输出小动脉区域也具有扩张作用，因此这些物质的另外给药可以预防不必要的滤过压升高。如在 Hayashi K; Nagahama Tj Oka K，Epstein Mj Sarute Τ: Disparate effects of calcium antagonists on renal microcirculation. Hypertens 7^1996: 19.. 31-36中所公开，硝苯地平或尼索地平与血管紧张素II拮抗剂的组合产生非常好的血压降低作用，连同降低对肾脏的负担。这表现为相当大的治疗学进步。另外，通过所述组合可以减少其它副作用，比如，使用钙拮抗剂时存在的外周(peripheren)水肿和由去甲肾上腺素的反射释放导致的对交感神经系统的刺激作用。而且，最新研究结果(ACCOMPLISH; American Cardiolygy Congress Jamerson KA 等人，2008 年 3 月 31 日；Chicago, IL.) 表明固定的组合不仅对于血压控制速率是有利的，而且当应用钙拮抗剂时，对于降低心血管发病率和死亡率也是有利的。在疾病必须长期治疗的情形中，或者为了长期预防疾病，期望保持摄取药物的频率尽可能低。这不仅对患者更为方便，而且它还通过降低不规律摄取的缺点提高治疗的可靠性。期望减少摄取的频率，例如，从每天给药两次减少到每天一次，可以通过从剂型中改变活性成分释放，从而延长治疗有效的血浆水平得到实现。在摄取具有改进的活性成分释放的剂型之后，另外可以通过使血浆水平曲线平滑 (最小化所谓的峰-谷比例)，即通过避免在给药快速释放剂型之后通常将观察到的高血浆活性成分浓度，降低与浓度峰相关的不合意的副作用的发生。对于心血管疾病的长期治疗或者预防和二级预防，特别有利地是使活性成分以通过活性成分的改性释放，导致峰-谷比降低和使得每天给药一次成为可能的形式获得。在制剂的开发中，还必须考虑活性成分的物理化学和生物学特性，例如，硝苯地平的相对低的水溶性(大约9mg/l)和约2小时的血浆半衰期。因此，考虑它的物理化学和生物学特性，硝苯地平和/或尼索地平经受改性释放的特定药物制剂是实现期望的每天一次给药所需要的。为市售产品形式的血管紧张素II拮抗剂全部作为快速释放(即时释放(IR))制剂进行销售，这是因为，尽管它们的主导血浆半衰期短，但是它们的作用持续超过M小时。 因此，期望提供一种包含至少一种血管紧张素II拮抗剂和硝苯地平或尼索地平的药物剂型，其中血管紧张素II拮抗剂快速释放，而硝苯地平或尼索地平以改性的形式释放。鉴于硝苯地平或尼索地平和血管紧张素II拮抗剂的生物学特性，不显著损失生物利用度的从肠道的深处部分吸收两种活性成分是至关重要的。所有活性成分中仅仅约 30-50%得到吸收的情况下便是如此，因此，组合活性成分的适当选择对于开发IR/缓释组合产品是至关重要的。利尿剂是用于从人或动物体中清除水的药物。在某些情况下，也提高了盐的排泄。 这会弓I起血浆容量和外周阻力降低。利尿剂主要用于降低血压。划分出多种类型的利尿剂。 碳酸酐酶(Carboanhydrase)抑制剂(乙酰唑胺)主要阻断在近端小管的质子分泌和碳酸氢钠重吸收。现在的应用几乎专门限定于眼科学，用于治疗青光眼。袢利尿药(呋塞米、 托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、吡咯他尼)可逆地抑制在亨利氏袢的升支粗段的Na/2C1/ K载体系统。保钾利尿剂(阿米洛利、氨苯蝶啶)阻断在晚期远端小管和集合管的Na通道，抑制Na重吸收，由此降低K分泌。醛固酮拮抗剂(螺内酯、烯睾丙酸钾、依普利酮) 竞争性结合醛固酮受体，从而抑制Na重吸收和K分泌，用于与肝硬化有关的腹水和作为用于慢性心力衰竭的补充治疗剂。噻嗪类利尿剂及其它磺酰胺利尿剂(氢氯噻嗪(=HCTZ)、 氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、吲达帕胺、美夫西特)可逆地抑制早期远端小管(luminal)的 Na-Cl协同转运、抑制碳酸酐酶、降低GFR，氢氯噻嗪通常与抗高血压剂组合应用。在单一疗法中加入利尿剂比如例如HCTZ增强了组合的降压作用。利尿剂和血管紧张素II拮抗剂的组合是本领域技术人员已知的，例如来自EP 1 306 088 B (坎地沙坦和呋塞米)，以及用于治疗高血压的下述固定剂量组合，比如例如来自Merck的Hyzaar (=氯沙坦钾加HCTZ)、来自Novartis的Co-Di ο van (=缬沙坦加 HCTZ)或 Boehringer" s Micardis Plus (=替米沙坦加 HCTZ)。一方面，血管紧张素II拮抗剂和钙离子通道阻滞药的组合，或者另一方面血管紧张素II拮抗剂与利尿剂的组合，都是本领域技术人员已知的，例如来自WO 92/10097。明确描述的为依普沙坦和硝苯地平的组合及依普沙坦和氢氯噻嗪的组合。特别地公开的是快速释放的硬明胶胶囊和片剂。以改性的/延迟的形式释放活性成分硝苯地平或尼索地平与本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．药物剂型，其包含硝苯地平或尼索地平和至少一种血管紧张素ＩＩ拮抗剂和／或至少一种利尿剂的活性成分组合，特征在于硝苯地平或尼索地平位于芯中，而所述血管紧张素ＩＩ拮抗剂和／或所述利尿剂位于围绕该芯的套覆层中。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A库尔，
申请(专利权)人：拜耳先灵制药股份公司，
类型：发明
国别省市：DE
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。