德立替尼的晶型制造技术

本发明专利技术涉及德立替尼的晶型。本发明专利技术属于药物晶型技术领域，具体涉及德立替尼的二水合物、德立替尼的晶型II和德立替尼二盐酸盐二水合物，及他们的制备方法和应用。

The crystal form of delitinib

The invention relates to the crystal form of delitinib. The invention belongs to the technical field of drug crystal form, in particular to the dihydrate of delitinib, the crystal form II of delitinib and the dihydrate of delitinib dihydrochloride, and their preparation method and application.

【技术实现步骤摘要】
德立替尼的晶型
本专利技术属于药物晶型
，具体涉及德立替尼(Lucitanib)的二水合物、德立替尼的新晶型和德立替尼二盐酸盐二水合物，及他们的制备方法和应用。
技术介绍
6-(7-((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(如下式(I)所示)或其可药用盐已经被开发作为抗肿瘤剂，也称为E3810和德立替尼(lucitanib)，参见“JournalofCellularandMolecularMedicine第16卷，第10期，2012年10月，第2321-2330页”，“CancerRes2011年2月15日，第71卷，第4期，1396-1405”。WO2008112408和US20080227812中公开了用于治疗肿瘤的具有喹啉结构的血管生成抑制剂，并具体公开了德立替尼(参见实施例3)，及其很少的制备方法；公开了已发现其中的通式化合物具有有利的药理学性能，其抑制蛋白酪氨酸激酶活性，比如VEGFr、EGFr、c-kit、PDGF、FGF、SRC等等，实施例化合物对多种受体酪氨酸激酶具有亚-纳摩尔至微摩尔抑制活性的IC50；公开了本专利技术的化合物可用于治疗与血管形成和/或增强的血管通透性相关的疾病状态，所述疾病状态例如癌症、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粥样斑、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症、过度的瘢痕形成和粘连、淋巴水肿、子宫内膜异位、功能失调性子宫出血和具有视网膜血管增殖的眼部疾病；尤其是公开了，本专利技术的化合物可用于治疗癌症、特别是与蛋白酪氨酸激酶相关的癌症，以及用于治疗血管形成；另外，该专利申请中还披露了其盐酸盐的制备方法。WO2010105761中公开了不使用叠氮化钠的新的方法。以上专利申请公开的方法均涉及通过HBr/乙酸溶液(其为强的、发烟和高腐蚀性酸性条件)对氨基甲酸苄酯保护的前体的脱保护。以上专利文献中均没有公开晶型。WO2014113616中公开了采用不同保护基制备德立替尼的一种新方法，以及一种新的晶型，并描述了其在异丙醇中结晶的制备方法，但并未对该晶型的溶解性、稳定性等进行说明。化合物能够以两种或更多种晶体结构存在的现象称为多晶型现象。很多化合物能够以多种晶体形态存在，也可以以无定形的固体形式存在。在发现一种化合物的多晶型现象之前，很难预知：(1)特定的化合物是否存在多晶型现象；(2)如何制得这些未知的多晶型；(3)这些多晶型的性质会是怎样的，例如稳定性。参见J.Bernstein"PolymorphisminMolecularCrystals",OxfordUniversityPress,(2002)。鉴于德立替尼的药学价值，获得纯度好、晶型稳定且重现性好的该化合物是重要的，以使其在制剂方面具有优势，并且足够稳定可以长期保存。专利技术概述经过大量探索研究，我们发现德立替尼可以存在不同结晶形式，并可以与某些溶剂形成溶剂化物。我们对德立替尼的多晶型进行了大量研究，确定并制备得到了符合药用需求的结晶形式。基于这些研究，本专利技术提供了德立替尼的二水合物、德立替尼的新晶型(在本文中称为晶型II)以及德立替尼二盐酸盐的二水合物。因此，在第一个方面，本专利技术提供了德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和德立替尼二盐酸盐二水合物。它们均具有优良的化学稳定性和晶型稳定性，具有低吸湿性和良好的溶解度，并且其纯度高、重现性好，它们在制剂方面显示出有价值的特性。在第二个方面，本专利技术提供了药物组合物，所述药物组合物包含有效量的德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和德立替尼二盐酸盐二水合物中的一种或多种，以及可药用载体。在第三个方面，本专利技术提供了德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和/或德立替尼二盐酸盐二水合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症、特别是与蛋白酪氨酸激酶相关的癌症，用于治疗血管形成，以及用于治疗与血管形成和/或增强的血管通透性相关的疾病状态。本专利技术还提供了用于治疗癌症、特别是与蛋白酪氨酸激酶相关的癌症，用于治疗血管形成，以及用于治疗与血管形成和/或增强的血管通透性相关的疾病状态的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和德立替尼二盐酸盐二水合物中的一种或多种。本专利技术还提供了德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和/或德立替尼二盐酸盐二水合物，其用于治疗癌症、特别是与蛋白酪氨酸激酶相关的癌症，用于治疗血管形成，以及用于治疗与血管形成和/或增强的血管通透性相关的疾病状态。在第四个方面，本专利技术提供了德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II以及德立替尼二盐酸盐二水合物的制备方法。本专利技术的制备方法操作简单，重现性好，并且能够获得高纯度的目标产物。在一个实施方案中，本专利技术提供了德立替尼二水合物的制备方法，其包括将德立替尼加入水中，加入酸使其溶解，再加入碱调pH值至碱性，结晶析出，或者将德立替尼溶于有机溶剂，加入水，结晶析出。在一个实施方案中，本专利技术提供了德立替尼的晶型II的制备方法，其包括将德立替尼二水合物加热熔融，再冷却结晶制得所述晶型。在一个实施方案中，本专利技术提供了德立替尼二盐酸盐二水合物的制备方法，其包括将德立替尼溶于有机溶剂，加入盐酸水溶液，结晶析出。专利技术详述本专利技术提供了德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II以及德立替尼二盐酸盐二水合物。它们均具有优良的化学稳定性和晶型稳定性，具有低吸湿性和良好的溶解度，因而方便制剂生产、贮存和使用；并且其重现性好，可以实现重复性放大生产。因而，它们在制剂和工业生产方面显示出有价值的特性。本领域技术人员可以基于药典中公开的测试方法、其变通方法或本领域的常规方法对本专利技术产品的以上优势进行验证。本专利技术的产品可以通过一种或几种固态分析的方法进行鉴定。例如，本专利技术的产品可以通过一种或多种方法，如粉末X-射线衍射、单晶的晶格参数、傅里叶红外光谱、差示扫描量热分析数据和/或热重曲线进行鉴定。本专利技术的产品可以通过粉末X-射线衍射谱进行鉴定。然而，本领域技术人员知晓，粉末X-射线衍射的峰强度和/或者峰位置可能会因为实验条件的不同而不同，如不同的衍射测试条件和/或者取向优先等。同时由于不同仪器的精确度不同，测得的2θ值会有约±0.22θ的误差。然而，已知的是峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，例如样品中晶体的尺寸、结晶的取向作用和被分析的材料的纯度，因此所显示的峰强度偏差在约±20％或更大范围是可能出现的。但是，尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利技术提供的XRPD数据获取足够的鉴别本专利技术的产品的信息。定义除非另有说明，否则本文(包括说明书和权利要求书)中所用的下列简称或术语具有下文所给出的定义。必需注意到的是，本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式也包括复数形式，除非上下文清楚显示并非如此。本文所使用的“本专利技术的产品”指德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II或德立本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和/或德立替尼二盐酸盐二水合物。/n

【技术特征摘要】
1.德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和/或德立替尼二盐酸盐二水合物。


2.权利要求1的德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和/或德立替尼二盐酸盐二水合物，其特征在于：
德立替尼二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：4.0、8.9、11.2、16.4°，每个2θ值约有±0.2°的误差；
德立替尼的晶型II在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：10.6、12.7、14.3°，每个2θ值约有±0.2°的误差；
德立替尼二盐酸盐二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：5.2、6.8、7.8、10.9°，每个2θ值约有±0.2°的误差。


3.权利要求1或2的德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和/或德立替尼二盐酸盐二水合物，其特征在于：
德立替尼二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：4.0、8.9、11.2、15.9、16.4、19.7、22.6、23.2、24.5、25.5°，每个2θ值约有±0.2°的误差；
德立替尼的晶型II在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：8.5、10.6、12.7、13.0、14.3、15.1、16.1、19.8、20.7、21.4°，每个2θ值约有±0.2°的误差；
德立替尼二盐酸盐二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：5.2、6.8、7.8、10.9、12.8、15.6、22.9、24.8、27.6、28.5°，每个2θ值约有±0.2°的误差。


4.权利要求1-3中任意一项的德立替尼二水合物、德立替尼的晶型II和/或德立替尼二盐酸盐二水合物，其特征在于：
德立替尼二水合物在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：4.0、8.9、11.2、14.3、15.9、16.4、18.0、18.3、19.7、21.1、21.8、22.6、23.2、24.5、25.5、26.9、27.1、28.0、28.3、28.9、29.2、30.1、30.4、31.4、32.2、34.3、37.5、39.1°，每个2θ值约有±0.2°的误差；
德立替尼的晶型II在X-射线粉末衍射图中的下述2θ角有特征峰：3.2、8.1、8.5、10.6、12.1、12.7、13.0、14.3、15.1、16.1、17.4、18.0、19.0、19.8、20.7、21.4、22.4、23.1、23.5、23.9、24.3、24.8、25.1、26.1、26.8、27.4、28.0、29.8、30.2、30.8、31.5、32.1、32.6、33.1、33.9...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈裕辉，朱雪焱，罗颖，
申请(专利权)人：上海海和药物研究开发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31