取代喹啉-2(1H)-酮化合物的制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一类取代喹啉‑2(1H)‑酮化合物的制备方法。本发明专利技术提供了一种取代喹啉‑2(1H)‑酮化合物的制备方法，其将式I表示的化合物和氧化剂在溶剂中发生氧化反应，得到式II表示的化合物。该制备方法具有以下优点：方法简便、收率高、成本低、适于工业化生产，通式II表示的取代喹啉‑2(1H)‑酮为多种药物活性成分的重要中间体。

Preparation and application of substituted quinoline-2 (1H) - one compounds

The invention belongs to the field of pharmaceutical chemistry and chemical synthesis, in particular to a preparation method of substituted quinoline-2 (1H) - one compound. The invention provides a preparation method of substituted quinoline \u2011 2 (1H) \u2011 ketone compound, which oxidizes the compound indicated by formula I and the oxidant in the solvent to obtain the compound indicated by formula II. The preparation method has the following advantages: simple, high yield, low cost, and suitable for industrial production. The substituted quinoline-2 (1H) - one expressed in general formula II is an important intermediate of many active pharmaceutical ingredients.

【技术实现步骤摘要】
取代喹啉-2(1H)-酮化合物的制备方法和用途
本专利技术属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一类取代喹啉-2(1H)-酮化合物的制备方法和用途。
技术介绍
3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮和喹啉-2(1H)-酮结构都是有机杂环化合物类中非常常见的一种结构单元，广泛存在于天然产物分子、生物活性分子和活性药物分子的分子结构中。含有喹啉-2(1H)-酮结构的代表性的活性药物分子包括：平喘药物茚达特罗(Indacaterol)；法尼基转移酶抑制剂替吡法尼(Tipifarnib)；用于精神分裂症治疗与抑郁障碍的辅助治疗的药物依匹哌唑(Brexpiprazole)；第三类磷酸二酯酶抑制剂西洛他胺(Cilostamide)等等。喹啉-2-酮的合成方法中最常用的一种是先合成3,4-二氢喹啉-2-酮，再通过氧化芳构化反应得到相应的喹啉-2-酮。已知报道的3,4-二氢喹啉-2-酮氧化芳构化的方法主要有以下几种：1.DDQ(二氯二氰基苯醌)氧化；2.NBS(溴代丁二酰亚胺)自由基氧化；3.卤代消除成双键法；4.贵金属钯催化的氧化；5.二氧化锰氧化；等其他方法。其中以DDQ氧化法最为常用，该法反应条件简单，官能团兼容度高。因此，无论在实验室小试合成还是工业生产中试以及更大量级的生产工艺，DDQ氧化法都是目前做3,4-二氢喹啉-2-酮氧化芳构化的主要方法。另外，DDQ还是制取α,β-不饱和羰基化合物常用的脱氢氧化剂，广泛应用于合成甾族化合物。DDQ氧化也有一些值得注意的缺点，例如：DDQ与水接触会放出有毒的HCN气体，因此需要干燥无水环境储藏和使用；DDQ脱氢氧化反应产生的还原副产物二氯二氰基对苯二酚(2H-DDQ)也有一定的毒性，通常较难从反应体系中分离除干净，或者为了将其分离干净达到一定标准要求，需要牺牲掉目标产物的收率；DDQ本身的制备合成也并非简单易得，基本方法是从苯醌出发做两次氰基的共轭加成反应和两次氯代反应，工艺路线步骤多，制备过程需要使用到剧毒的管制化合物氰化物；DDQ在各种氧化剂中成本相对较高。以上缺点在较大量级的工业生产中会明显放大，在ESH管理体系的严格要求下是不容忽视的问题。因此，开发出更简单高效、成本更低、减少或者避免以上缺点、适于工业化生产的新方法学就显得尤为重要，同时新方法也要满足ESH管理体系的要求，符合安全环保绿色合成的更高追求和理念。
技术实现思路
为了解决现有技术中的不足，本专利技术提供了一种取代喹啉-2(1H)-酮化合物的制备方法，其将式I表示的化合物和氧化剂在溶剂中发生氧化反应，得到式II表示的化合物：其中，R1、R2、R3可以相同，也可以不同，各自独立地选自氢、C1-C5直链或支链烷基、芳基；R4、R5、R6、R7可以相同，也可以不同，各自独立地选自选自氢、羟基、卤素、C1-C5直链或支链烷基、芳基、C1-C20直链或支链烷氧基，其中所述C1-C5直链或支链烷基、芳基、C1-C20直链或支链烷氧基为无取代或被甲磺酰氧基(MsO)、对甲苯磺酰氧基、卤素、羟基、氨基、4-哌嗪基-1基、4-(苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基、4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基或者3-氯苯基取代。其中卤素为F、Cl、Br或I。其中，所述氧化剂选自过硫酸氢钾、过硫酸氢钾复合盐(Oxone)、过二硫酸钾、过二硫酸钠、或过二硫酸铵中的一种或几种的混合物。优选地，所述氧化剂选自过二硫酸钾、过二硫酸钠、或过二硫酸铵中的一种或几种。所述溶剂包括有机溶剂和水的一种或者几种混合物。其中有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲酸、乙酸、丙酸、或丙酮等中的一种或几种的混合物。优选地，所述有机溶剂为乙腈。其中有机溶剂和水的比例范围为任意体积比例，包括单独用有机溶剂或者单独用水，优选地，所述溶剂为有机溶剂和水体积比1:1的混合物。所述氧化反应可以在有或无相转移催化剂存在下进行，所用相转移催化剂包括但不限于四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵等一种或几种；所述氧化反应可以在有或无金属催化剂存在下进行，所用的金属催化剂包括但不仅限于含铁催化剂、含锰催化剂、含铜催化剂中的一种或几种的混合物；其中，所述含铁催化剂选自三氟化铁、六水合三氟化铁、三氯化铁、六水合三氯化铁、三溴化铁、六水合三溴化铁、硝酸铁等，所述含锰催化剂选自二氯化锰、三乙酸锰等，所述含铜催化剂选自氯化亚铜、氯化铜等。所述氧化反应的反应温度为40～90℃，优选为80～85℃；反应时间为1小时～24小时，优选为2小时～3小时。优选地，式I表示的化合物和金属催化剂的摩尔比为1:0.005～1：0.1，更优选为1:0.01。优选地，式I表示的化合物和相转移催化剂的摩尔比为1:0.005～1：0.1，更优选为1:0.01。优选地，式I表示的化合物和氧化剂的摩尔比为1:1～1：2.5，更优选为1:1.2。优选的，其中R1、R2、R3均为H，即所述取代喹啉-2(1H)-酮化合物的制备方法为，将式I-a表示的化合物和氧化剂在溶剂中发生氧化反应，得到式II-a表示的化合物：其中，R4至R7的定义如同其在通式I中的定义。反应条件如前所述。有益效果本专利技术提供的方法，从取代3,4-二氢喹啉-2-酮化合物出发，使用廉价的无机催化剂和无机过氧化物，在含水和有机溶剂的两相体系中，经过一步氧化物反应一步分离过程，高效构建了取代喹啉-2(1H)-酮化合物。该方法使用的催化剂和氧化剂均为工业生产吨级水平上十分廉价的化学试剂。该方法产生的还原副产物为常见的无机盐硫酸氢盐，在水溶液中很容易和目标产物分离，且回收利用工艺比较成熟。因此，本方法具有化学选择性高、方法简便、后处理分离纯化过程简便、总收率高、成本更低廉、反应条件相对温和、副产物易处理等优点，适于工业化生产。具体实施方式通过下列实施例说明本专利技术的实施方案。然而，应了解本专利技术的实施方案不受限于下列实施例中的特定细节，因为鉴于本专利技术的公开内容，其他变化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的。实施例1：7-甲氧基-喹啉-2-酮将化合物I-1(177mg，1mmol)和过二硫酸钠(286mg，1.2mmol)加入带有回流冷凝管的反应瓶中，加入乙腈(5mL)和水(5mL)并在室温下搅拌均匀。混合物在80℃下加热搅拌12小时。将反应混合物加热浓缩除去大部分乙腈，然后缓慢冷却至室温，缓慢析出固体，经过滤干燥得到产物II-1为灰白色固体125mg，收率71％。1H-NMR(CDCl3,400MHz):3.90(s,3H),6.54(d,J＝10Hz,1H),6.7-6.9(m,2H),7.48(d,J＝9Hz,1H),7.73(d,J＝10Hz,1H).LR-MSm/z:175(M+).实施例2：7-甲氧基-喹啉-2-酮将化合物I-1(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种取代喹啉-2(1H)-酮化合物的制备方法，其特在在于，将式I表示的化合物和氧化剂在溶剂中发生氧化反应，得到式II表示的化合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种取代喹啉-2(1H)-酮化合物的制备方法，其特在在于，将式I表示的化合物和氧化剂在溶剂中发生氧化反应，得到式II表示的化合物：



其中，R1、R2、R3可以相同，也可以不同，各自独立地选自氢、C1-C5直链或支链烷基、芳基；
R4、R5、R6、R7可以相同，也可以不同，各自独立地选自选自氢、羟基、卤素、C1-C5直链或支链烷基、芳基、C1-C20直链或支链烷氧基，其中所述C1-C5直链或支链烷基、芳基、C1-C20直链或支链烷氧基为无取代或被甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、卤素、羟基、氨基、4-哌嗪基-1-基、4-(苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基、4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基或者3-氯苯基取代；其中卤素为F、Cl、Br或I。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氧化剂选自过硫酸氢钾、过硫酸氢钾复合盐、过二硫酸钾、过二硫酸钠、或过二硫酸铵中的一种或几种的混合物。


3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氧化剂选自过二硫酸钾、过二硫酸钠、或过二硫酸铵中的一种或几种。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂包括有机溶剂和水的一种或者几种混合物；其中有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲酸、乙酸、丙酸、或丙酮中的一种或几种的...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙长亮，胡天文，陈伟铭，何洋，蒋翔锐，
申请(专利权)人：上海特化医药科技有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31