本发明专利技术公开了一种1,2,4‑三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体。本发明专利技术的1,2,4‑三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物具有抗HIV‑1和抗癌作用，可用于治疗HIV‑1和癌药物中的用途。本发明专利技术公开了其制法。
Two 1,2,4 three hydrogen bayberry triazole coupling pigment derivative and preparation method and application thereof
The invention discloses a 1,2,4 two hydrogen bayberry three triazole conjugated derivatives or pharmaceutically acceptable hydrate, including stereoisomers or tautomers. Two hydrogen bayberry 1,2,4 of the invention three triazole derivatives conjugated with anti HIV 1 and anti-cancer effect, can use for the treatment of HIV and cancer drugs in 1. The invention discloses a method for making the same.
【技术实现步骤摘要】
1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物，及其在制药中的应用，属于医药
技术介绍
二氢杨梅素为多羟基双氢黄酮醇，属于黄酮类化合物，具有抗菌、抗氧化、抗癌、保肝、护肝等作用。但二氢杨梅素溶液易发生氧化，不能存放于金属容器中，稳定性较差，必须避光保存，在常温和冷水中溶解度低，不适宜做成注射剂，脂溶性也较差，在油脂体系中的抗氧化表现也不尽人意，限制了它的应用。为了提高其稳定性和溶解性，扩宽和加强其生理活性，对二氢杨梅素进行结构修饰已是必然。研究表明，黄酮类化合物可以与HIV-1整合酶的核心区域中的关键氨基酸残基发生氢键、π-Cation作用，具有潜在的抗HIV-1活性。二氢杨梅素结构属于黄酮类化合物，对其改造，有望获得抗HIV-1药物。1,2,4-三氮唑类药物在抗菌、抗HIV、抗肿瘤、治疗关节炎等方面有显著疗效。1,2,4-三氮唑作为一种重要的药效基团，易与生物大分子形成氢键，结合力较强，含该基团的药物的生物利用度和药效较好。研究表明，1,2,4-三氮唑结构片段已经通过Huisgen-Click反应被引入多肽、核苷和糖类药物分子中发挥了重要作用。氨基酸是生命必需物质，具有良好的水溶性和亲和性。研究表明，癌细胞对氨基酸的需求量大于正常细胞，将其引入到药物分子中，有利于药物到达细胞内发挥作用，提高抗癌药效。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体和互变异构体，其具有抗HIV-1和抗癌的作用。本专利技术的另一目的在于提供所述一种1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体和互变异构体的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供所述1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体和互变异构体的用途。以下对本专利技术进行详细描述。本专利技术提供的1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物、盐，包括其立体异构体或互变异构体，如下式所示：式中，R1各自独立为H，酰基，甲基；R2各自独立为H,烃基,芳基，芳杂基，苯并芳杂基；R3各自独立为OH,烷氧基，氨基酸（酯），多肽（酯）；n为1-10的整数。所述的1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物具体结构实例如下：本专利技术还提供了所述化合物的制备方法：式中，R1各自独立为H，酰基，甲基；R2各自独立为H,烃基,芳基，芳杂基，苯并芳杂基；R3各自独立为OH,烷氧基，氨基酸（酯），多肽（酯）；n为1-10的整数。所述药学上可接受的盐是各种有机酸、无机酸与所述二氢杨梅素硝酸酯衍生物形成的盐。例如：盐酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硝酸、乙酸、草酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、甲苯磺酸等。本专利技术的1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物具有抗HIV-1和抗癌活性。通过以下实施例进一步举例说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。具体实施方式实施例1中间体（I）的制备：N2保护下，将320mg(1.0mmol)二氢杨梅素溶于5mLDMF中，加入5滴吡啶和112mg(1.1mmol)Ac2O，室温反应10h，减压蒸除溶剂，柱层析纯化（V氯仿：V乙醇=6:1,4:1,2:1梯度淋洗），得7-乙酰基二氢杨梅素。N2保护下，将362mg(1.0mmol)7-乙酰基二氢杨梅素溶于5mLDMF中，加入625mg(4.4mmol)MeI和607mg(4.4mmol)K2CO3,室温反应过夜，过滤，加入10mL浓度为30%的乙二胺甲醇溶液，40℃反应8h，减压蒸干，柱层析纯化（V氯仿：V乙醇=6:1,4:1,2:1梯度淋洗），得3,3’,4’,5’-四甲氧基二氢杨梅素（中间体Ia）,收率33%。N2保护下，称取1.6g（5mmol）二氢杨梅素（含量98%)置于50mL的三角瓶中，然后依次加入15ml醋酸酐和1.2g硼酸，混匀，避光放置3天，倒入冰水中研磨，有黄色硼酸络合物析出，过滤，将所得黄色固体物加入40mL含有10%的HC1溶液，于60℃反应30min，除去硼酸，有黄白色固体生成，过滤，用水淋洗至中性，收集固体，干燥后即得粗品。用EtOH重结晶，得白色晶体，即二氢杨梅素四乙酰化产物(中间体Ib)，产率89%。m.p.205-206℃。实施例2中间体IIa-e的制备N2保护下，称取376mg（1.0mmol）中间体Ia，加入7mL丙酮、455mg（3.3mmol）K2CO3，188mg（1.0mmol）1,2-二溴乙烷和128mg（1.0mmol）3-氨基-5-羧基-1,2,4-三唑，50℃反应6h，用稀醋酸调pH2.5，减压蒸干，加入10mL乙酸乙酯，搅拌，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化（V石油醚：V乙酸乙酯=4:1），得到中间体IIa，收率77%。用216mg（1.0mmol）1,4-二溴丁烷代替188mg（1.0mmol）1,2-二溴乙烷,按上法制得中间体IIb,收率79%。用244mg（1.0mmol）1,6-二溴己烷代替188mg（1.0mmol）1,2-二溴乙烷,按上法制得中间体IIc,收率80%。用488mg（1.0mmol）中间体Ib代替376mg（1.0mmol）中间体Ia,按上法制得中间体IId,收率77%。用202mg（1.0mmol）1,3-二溴丙烷代替188mg（1.0mmol）1,2-二溴乙烷,用488mg（1.0mmol）中间体Ib代替376mg（1.0mmol）中间体Ia,按上法制得中间体IIe,收率75%。实施例3化合物（1）的制备称取167mg（1.2mmol）L-丙氨酸甲酯盐酸盐，加入10mLCH2Cl2和166mg（1.2mmol）K2CO3，搅拌1h，再加入530mg（1.0mmol）中间体IIa、213mg(1.1mmol)DCC和148mg(1.1mmol)HOBt,室温反应12h，过滤，浓缩，加15mL乙酸乙酯溶解，过滤，水洗涤(3x10mL),干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化（V石油醚：V乙酸乙酯=5:1），得到化合物（1）。收率83%；ESI-MS(m/z):615[M]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.48(m,3H),2.62(m,2H),3.27(m,2H),3.44(s,3H),3.91(s,6H),3.94(s,3H),4.40(d,J=11Hz,1H),4.62(m,1H),4.89(d,J=11Hz,1H),5.85(s,1H),5.90(s,1H),6.40(s,2H),8.10(s,1H),11.88(s,1H)。实施例4化合物（2）的制备称取615mg（1.0mmol）化合物（1），加入甲醇7mL和1mol/LNaOH溶液7mL，室温搅拌1h,用醋酸调溶液pH2.5，减压蒸干，加入乙酸乙酯10mL，搅拌，过滤，水洗涤(3x10mL),干燥，浓缩，得到化合物（2），收率93%。实施例5化合物（3）的制备用258mg（1.2mmol）D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐代替167mg（1.2mmol）L-丙氨酸甲酯盐酸盐，其它操作同实施例3和4本文档来自技高网...
【技术保护点】
1,2,4‑三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，如下式所示：
【技术特征摘要】
1.1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，如下式所示：式中，R1各自独立为H，酰基，甲基；R2各自独立为H，烃基，芳基，芳杂基，苯并芳杂基；R3各自独立为OH,烷氧基，氨基酸（酯），多肽（酯）；n为1-10的整数。2.根据要求权利1所述的1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物或其药学可接受的水合物，包括其立体异构体或互变异构体，其特征在于，所述化合物的具体实例包括：。3.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：张宝华，张冀男，郭瑞霞，史兰香，
申请(专利权)人：石家庄学院，
类型：发明
国别省市：河北,13
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