一种苯酚茶酸素及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种苯酚茶酸素及其制备方法和应用；将五毫摩尔二氢杨梅素加入到20毫升甲醇溶解30分钟，将溶解的溶液放置入冰槽，将5.5毫摩尔的哌啶，在‑10℃的氩气存在下滴定入二氢杨梅素甲醇液，放置20分钟使其反应完全，然后在抽真空，以减少空气压力20％下浓缩反应液，过滤后，用甲醇洗三遍即可获得苯酚茶酸素；可用于阿尔茨海默氏症痴呆症及其它神经/神经系统进行性退化病变的治疗药物；苯酚茶酸素是有效的预防和治疗阿尔茨海默氏痴呆症的有潜力的化合物；能够有效改善焦虑症，认知障碍，睡眠障碍，由于各种原因引起或出现的认知，学习/记忆能力的其他形式的功能减退症状；其结构式如下：

Phenol theanine and preparation method and application thereof

The invention relates to a tea phenol acid and preparation method and application thereof; five mmol two hydrogen myricetin added to 20 ml of methanol solution for 30 minutes, the dissolved solution is placed into the ice tank, 5.5 mmol of piperidine, in argon 10 DEG C in the presence of hydrogen into the two titration of myricetin methanol solution and let stand 20 minutes and then react completely in vacuum, in order to reduce the air concentration of reaction solution, under the pressure of 20% after filtration, washed three times with methanol to obtain tea phenol acid; can be used for Alzheimer's dementia and other neurological / nervous system degenerative disease therapeutics; tea phenol acid prime is a compound of effective prevention and treatment of Alzheimer's disease has the potential to improve; anxiety disorders, cognitive disorders, sleep disorders, caused by various reasons or cognition, learning / memory A symptom of other forms of functional decline; the structure is as follows:

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种苯酚茶酸素及其制备方法，可用于阿尔茨海默氏症(也阿尔茨海默症)痴呆症及其它神经/神经系统进行性退化病变的治疗药物。
技术介绍
目前全世界有3600万人生活在阿尔茨海默氏症的痛苦当中。世界上有九分之一年龄在65岁以上的人有痴呆症状，在2013年，与阿尔茨海默痴呆症有关的社会经济负担超过二万二千亿美金，阿尔茨海默痴呆症是最常见的痴呆症，占总的痴呆症的50％至75％，随着年龄的增加比例也增加。根据世界卫生组织2013报告，全世界有超过25％-50％的85岁老人患阿尔茨海默痴呆症。人超过60岁，老年痴呆症(主要含阿尔茨海默氏症)在低/中收入地区的人数是高收入地区的两倍。这些阿尔茨海默痴呆症目前在世界上所构成的社会负担的经济成本超过每年两千零四亿美金。在高收入国家，非正式护理(45％)和正式的社会护理(40％)占大多数的成本，而直接医疗费用占(15％)，主要是由于没有有效的药物。在低收入和中等偏低收入国家，患有老年痴呆症是得不到护理的，老年痴呆症患者是没有希望的，而且无法生存。中国人口占世界总人口的四分之一，是一个中等收入国家。是继美国之后的第二大老龄化国家。因此，整个中国需要抗阿尔茨海默氏症/老年痴呆症的产品是当务之急。世界卫生组织报告说，到2050年，阿尔茨海默痴呆症人数的增长将是现在的双倍。在低/中收入国家有71％的65岁以上的人将会生活在阿尔茨海默氏症痛苦中。此外，痴呆症研究小组对拉丁美洲，亚洲和加勒比海的20个低或中等收入国家的衰老状况的研究表明，有三分之二的痴呆症病例发生在这些发展中国家，但目前的数据只有10％是在这些国家和地区产生的。事实上在低收入国家中，估计有更高的老年痴呆症的发生率。根据美国疾病控制中心(2013)的报告，相比于糖尿病，癌症，心脏病和中风的死亡率的下降，阿尔茨海默痴呆症的死亡率却显著增加，原因是由于缺乏有效的药物治疗。因此，阿尔茨海默痴呆症目前被认定为“世纪疾病”。低收入国家更为需要阿尔茨海默痴呆症的药物。世界各国已经组织研究，为能找到一种可对抗阿尔茨海默痴呆症治疗方法。截至2012年，超过1000个单位组织的临床试验已经或正在开展，以寻找方法来治疗阿尔茨海默痴呆症，但结果是不理想的和未知的。到目前为止，现有的治疗方法只能暂时改善症状，但都不能逆转疾病的进展和预防阿尔茨海默痴呆症的发生。最近的研究发现，各种对抗阿尔茨海默痴呆症药物的开发主要集中在减少过度的β淀粉状蛋白沉淀(Aβ)，而降低β淀粉状蛋白沉淀的治疗的临床实验都失败了。这说明了过度的β淀粉状蛋白沉淀只是阿尔茨海默痴呆症的病理改变中的一种现象，它不是产生、治疗效果的关键靶点。而导致阿尔茨海默痴呆症进展的机理还是未知的。“β淀粉状蛋白沉淀”是阿尔茨海默痴呆症发病原因或仅仅是阿尔茨海默痴呆症的一个副产品是不清楚的。除了过度的β淀粉状蛋白沉淀的发病理论之外，乙酰胆碱理论，钙代谢理论，过氧化理论等及与其相关的药物使用，都没有得到临床认可的结果。中利凡斯的明，胆碱酯酶抑制剂，和伐尼克兰的烟碱型乙酰胆碱受体α4β2亚型，在阿尔茨海默痴呆症患者的给药研究中与安慰剂相比，给药患者的日常活动和认知能力表现有轻度改善或无改善。在美金刚的安全性的系统评价中，试用美金刚去治疗阿尔茨海默痴呆症的轻度认知功能障碍，但结果显示和安慰剂比较，美金刚并没有改善患者的轻度认知功能障碍和认知功能，而且它会有增加胃肠道损害的风险。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种苯酚茶酸素及其制备方法，用于阿尔茨海默氏症(也阿尔茨海默症)痴呆症及其它神经/神经系统进行性退化病变的治疗药物。本专利技术所述的苯酚茶酸素(PDTOP)，是合成出来的黄酮类化合物。又名苯酚二氢黄酮醇，英文：piperidinium2，3-dihydroxy-5-((2R，3R)-3，5，7-trihydroxy-4-oxochroman-2-yl)phendate)本专利技术所述的苯酚茶酸素的制备方法：将五毫摩尔(5mmol，1.6g)二氢杨梅素加入到20毫升甲醇溶解30分钟，将溶解的溶液放置入冰槽，用5.5毫摩尔的哌啶，在-10℃的氩气存在下滴定入二氢杨梅素甲醇液，放置20分钟使其反应完全，然后，在低压真空情况下浓缩反应液，过滤后，用甲醇洗三遍即可获得苯酚茶酸素(～2g)。二氢杨梅素的制备方法：紫杉叶素二氢橡黄素在黄酮羟化酶和黄酮单氧化酶存在下常温反应，成为二氢杨梅素。苯酚茶酸素的制备：二氢杨梅素属黄酮类化合物，存在于许多植物的花、叶、果实中，多以苷的形式存在，如芦丁(芸香苷)，槲皮苷，金丝桃苷等。二氢杨梅素的来源可以是从枳具子，藤茶，杜鹃科花类，和松类叶/籽的自然产物中提取，也可以是合成。两种方法在中国已经形成大规模生产模式。但是由于对光照的易感性和溶解度低的特点，使得二氢杨梅素在使用上受到了局限，药用效果也会存在不稳定。阿尔茨海默氏痴呆症(AD)是神经进行性退化疾病变，阿尔茨海默症的病患除了认知/学习能力减退，精神神经症状，如焦虑和癫痫发作都分别在阿尔茨海默痴呆症患者中看到高达70％和17％，这表明中枢抑制神经—伽马氨基丁酸(GABARs)神经间的传递功能障碍，而且这也是伽马氨基丁酸参与阿尔茨海默痴呆症的发病的机制的证据。苯酚茶酸素是一种合成的苯酚黄酮物，是伽马氨基丁酸的调节剂。苯酚茶酸素的效果和目前二氢杨梅素和临床上使用的美金刚(30毫克/公斤/天)的效果进行比较，对阿尔茨海默氏痴呆症的基因改造(Tg2576)四月龄小鼠给与苯酚茶酸素(0.5毫克/公斤/天)3个月口服治疗。这种阿尔茨海默氏痴呆症样病变小鼠已经被证明，在成年(6月龄)以后，会逐渐产生阿尔茨海默氏痴呆症具有的脑神经内β淀粉状蛋白沉淀(Aβ)，认知能力和学习能力障碍等阿尔茨海默氏痴呆症样病理生理改变。开始给药以后每月进行一次测试，以随时观察苯酚茶酸素对阿尔茨海默氏痴呆症发病的预防和治疗作用。比较与二氢杨梅素，行为实验观察结果显示，苯酚茶酸素给药的小鼠在有阿尔茨海默氏痴呆症的基因改造的情况下没有出现明显的认知能力改变，没有出现焦虑增加和癫痫发作的易感性。病理上，苯酚茶酸素明显的降低脑神经内β淀粉状蛋白沉淀。从阿尔茨海默氏痴呆症小鼠(8月龄)海马齿状回神经元的电生理(膜片钳)记录显示，伽马氨基丁酸介导的抑制性突触后自然电流释放(mIPSC)的频率和振幅减少，突触间维持抑制电流(synaptictoniccurrent)降低。而苯酚茶酸素的服用，阿尔茨海默氏痴呆症鼠海马齿状回神经元上的伽马氨基丁酸-介导的电本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯酚茶酸素，其特征在于：其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种苯酚茶酸素，其特征在于：其结构式为：
2.一种权利要求1所述的苯酚茶酸素的制备方法，其特征在于：
将五毫摩尔二氢杨梅素加入到20毫升甲醇溶解30分钟，将溶解的溶液放置入冰槽，将
5.5毫摩尔的哌啶，在-10℃的氩气存在下滴定入二氢杨梅素甲醇液，放置20分钟使其反应
完全，然后在抽真空，以减少空气压力20％下浓缩反应液，过滤后，用甲醇洗三遍即可获得
苯酚茶酸素。
3.一种权利要求1所述的苯酚茶酸素的应用，其特征在于：用于阿尔茨海默氏症痴呆症
及其神经/神经系统进行性退化病变的治疗药物。
4.根据权利要求3所述的苯酚茶酸素的应用，其特征在于：用于阿尔茨海默氏症痴呆症
及其神经/神经系统进行性退化病变的治疗药物，用于治疗的一次有效量为0.1-1000毫克/<...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁京，
申请(专利权)人：梁京，
类型：发明
国别省市：美国;US