用于生物医药应用的聚合物-类黄酮缀合物和水凝胶制造技术

提供了聚合物-类黄酮缀合物。根据本发明专利技术公开了类黄酮接枝聚合物缀合物和类黄酮封端聚合物缀合物。已经经由硫醇键实现类黄酮与所述聚合物的键合。本发明专利技术的方法允许以高产率制备所述缀合物，从而避免了复杂的纯化步骤。所述缀合物可以容易地自动氧化成水凝胶，所述水凝胶在其中需要更高的类黄酮稳定性的许多生物医药应用中具有用途。所述水凝胶可以潜在地用作粘性补充剂、抗粘连膜或皮肤填充物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及一种聚合物-类黄酮缀合物，其中所述聚合物经由硫醇接头与所述类黄酮缀合。本专利技术还涉及制备所述缀合物的方法以及包含所述缀合物的水凝胶和制备所述水凝胶以及在生物医药应用中使用所述水凝胶的方法。
技术介绍
类黄酮已经在体外研究中被证实具有广泛的生物活性和药理活性。实例包括抗过敏活性、抗炎活性、抗氧化活性、抗微生物活性、抗细菌活性、抗真菌活性、抗病毒活性、抗癌活性、以及抗腹泻活性。在过去几十年中，例如绿茶儿茶素作为对抗冠状动脉心脏病和癌症的保护剂已经受到显著的关注(Bushman,J.L.Greenteaandcancerinhumans:areviewoftheliterature(绿茶和人类癌症：文献综述),Nutr.Cancer31:151-9；1998；以及Zaveri,N.T.Greenteaanditspolyphenoliccatechins:medicinalusesincancerandnoncancerapplications(绿茶和它的多酚类儿茶素：在癌症和非癌应用中的医药用途),LifeSci.78:2073-80；2006)。绿茶儿茶素属于类黄酮的群组。具体地说，(-)-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)是绿茶中最丰富的儿茶素并且已经由于它的强抗氧化活性和自由基清除活性而被广泛地研究(WangY.；HoC.-T.PolyphenolicChemistryofTeaandCoffee:ACenturyofProgress(茶和咖啡的多酚类化学物质：一个世纪的进展),JAgricFoodChem57:8109-8114；2009)。尽管有这些理想的特性，但是诸如EGCG的类黄酮的临床使用受限于它们不佳的稳定性和有限的口服生物利用率。举例来说，EGCG在生理温度和pH值下是不稳定的，并且容易分解，具有少于30分钟的半衰期。此外，EGCG的口服生物利用率不佳，这是因为它在胃液中快速水解并且在胃肠道中发生代谢降解。为了克服这些限制，许多努力一直致力于对类黄酮进行化学修饰以提高它们的稳定性、生物利用率以及生物活性。最近，已经用各种类型的含有硫醇的化合物，如半胱氨酸、谷胱甘肽以及蛋白质对EGCG进行共价修饰，但是相当具有挑战性的是，以受控方式合成EGCG的复杂的硫醇缀合物。一个重要的原因是EGCG的化学不稳定性。举例来说，EGCG容易在中性溶液和碱性溶液中进行自动氧化，从而引起二聚化和分解。此外，如果通过添加超氧化物歧化酶或通过用氮气吹扫来抑制EGCG的自动氧化，那么EGCG向(-)-没食子儿茶素没食子酸酯(GCG)的差向异构倾向于增加。硫醇与EGCG的共价连接还可能被在自动氧化过程期间所产生的过氧化氢(H2O2)所妨碍。由于H2O2将游离硫醇基氧化成二硫键或次磺酸(R-SOH)，因此它可能降低参与硫醇-EGCG缀合的游离硫醇基的浓度。这在制备硫醇缀合物的反应中导致低的产率和不希望有的无反应性的二硫化物或次磺酸副产物。然后需要复杂的纯化步骤来以高的产率和纯度获得所期望的缀合物。因此，需要找到一种以高度选择性方式用含有硫醇的化合物修饰诸如EGCG的类黄酮的有效方式。此外，当前还没有制备稳定的聚合物-类黄酮缀合物的方式。然而，存在着产生这样的缀合物以改进类黄酮的不佳的稳定性并且使它们可用于诸如凝胶的生物医药应用中的需要。
技术实现思路
根据第一个方面，提供了一种聚合物-类黄酮缀合物，其中所述聚合物经由硫醇接头与所述类黄酮缀合。有利的是，所述缀合物以稳定的方式使所述聚合物经由硫醇接头与所述类黄酮部分连接。有可能获得具有提高的类黄酮生物利用率和生物活性的类黄酮封端聚合物和类黄酮接枝聚合物。进一步有利的是，实现了与生物相容性和可生物降解的聚合物的缀合，这在生物医药应用中具有潜在的用途。根据第二个方面，提供了一种用于形成聚合物-类黄酮缀合物的方法，所述方法包括在碱性条件下经由亲核加成使所述类黄酮与所述聚合物缀合的步骤，其中所述聚合物已经被游离硫醇基修饰。有利的是，所公开的方法允许以非常高的缀合度反应，这避免了繁琐的分离过程。可以使用所公开的方法在类黄酮结构的特定点处实现硫醇缀合。根据第三个方面，提供了一种水凝胶，所述水凝胶包含聚合物-类黄酮缀合物，其中所述聚合物是经由硫醇接头与所述类黄酮缀合的。有利的是，所述水凝胶可以通过使所公开的缀合物的类黄酮部分进行简单交联来制备，特别是在利用自动氧化或酶促交联反应时。所获得的水凝胶具有大于约200帕，常常甚至大于390帕的良好的储能模量。根据第四个方面，因此公开了一种用于形成水凝胶的方法，所述方法包括在碱性条件下经由自动氧化使根据本专利技术的聚合物-类黄酮缀合物交联的步骤。这任选地通过添加酶和氧化剂来加速。根据第五个方面，提供了所公开的水凝胶用于制备生物医药产品的用途。有利的是，所述水凝胶可以用于可注射的水凝胶系统中，所述系统提供了一种有效并且便利的方式来施用多种生物活性剂和治疗剂以通过根据需要选择缀合物中的类黄酮部分和聚合物的类型来用于不同的生物医药应用。定义除非本文另外定义，否则本申请中所使用的科学术语和技术术语应当具有本领域的普通技术人员通常所了解的含义。一般来说，结合本文所述的化学所使用的命名和本文所述的化学的技术是本领域公知的和常用的那些。除非上下文另有要求或明确有相反的说明，否则在本文被叙述为单数形式的整数、步骤或要素的本专利技术的整数、步骤或要素明确地涵盖了所叙述的整数、步骤或要素的单数形式和复数形式这两者。除非另外说明，否则如本文所用的下列术语具有下列含义，并且除非另外说明，否则每一个术语的定义在该术语被单独使用或用作另一个术语的组成部分时均适用(例如芳基的定义对于芳基和对于芳基烷基、烷基芳基、芳基炔基等的芳基部分来说是相同的)。如本文所用的术语“类黄酮”指的是一大类的植物次级代谢产物，包括而不限于典型的类黄酮(也被称作生物类黄酮)；异黄酮，衍生自3-苯基苯并吡喃-4-酮(3-苯基-1,4-苯并吡喃酮)结构；新类黄酮，衍生自4-苯基香豆素(4-苯基-1,2-苯并吡喃酮)结构；和类似的多酚类化合物以及其混合物。通常，类黄酮属于例如黄酮、黄酮醇、黄烷酮、二氢黄酮醇、黄烷、原花色素以及花色素的群组。通常，异黄酮属于例如异黄烷、异黄烷二醇(isoflavandiol)、异黃烯(isoflavene)、香豆烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚合物‑类黄酮缀合物，其中所述聚合物经由硫醇接头与所述类黄酮缀合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.03 SG 201306644-41.一种聚合物-类黄酮缀合物，其中所述聚合物经由硫醇接头与所述类黄
酮缀合。
2.根据权利要求1所述的聚合物-类黄酮缀合物，其中所述聚合物选自由
多糖、多核苷酸、多肽、合成聚合物以及其混合物组成的组。
3.根据权利要求2所述的聚合物-类黄酮缀合物，其中所述多糖选自由以
下各项组成的组：透明质酸、葡聚糖、纤维素、直链淀粉、淀粉、明
胶、藻酸盐、壳聚糖、角叉菜胶、环糊精、硫酸葡聚糖、水溶性聚蔗
糖、胶凝糖、瓜尔胶、果胶、聚蔗糖、支链淀粉、硬葡聚糖、黄原胶
以及木葡聚糖。
4.根据权利要求2所述的聚合物-类黄酮缀合物，其中所述多核苷酸选自
由以下各项组成的组：适体、DNA、小干扰RNA(siRNA)、微小RNA、
肽核酸(PNA)以及小发夹RNA(shRNA)。
5.根据权利要求2所述的聚合物-类黄酮缀合物，其中所述多肽选自由以
下各项组成的组：蛋白质、抗体、抗体片段、适体样肽、肽以及聚氨
基酸。
6.根据权利要求2所述的聚合物-类黄酮缀合物，其中所述合成聚合物包
含选自由以下各项组成的组的单体：烯烃、醚、羧酸、亚胺、酰胺、
胺、酐、碳酸酯、酯、原酸酯以及聚氨酯。
7.根据权利要求6所述的聚合物-类黄酮缀合物，其中所述合成聚合物选
自由以下各项组成的组：聚丙烯酸、聚(丙烯酰胺)、聚(烯丙胺)、聚酐、
聚(β-氨基酯)、聚(丁二酸丁二醇酯)、聚己内酯、聚碳酸酯、聚二烷
酮、聚乙烯亚胺、聚(甘油)、聚乙醇酸、聚(3-羟基丙酸)、聚(N-(2-羟
基丙基)甲基丙烯酰胺)、聚乳酸、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)、聚(甲基丙烯
酸)、聚(原酸酯)、聚(2-唑啉)、聚(癸二酸)、聚(对苯二甲酸酯-共聚-
磷酸酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)以及其组合。
8.根据权利要求2所述的聚合物-类黄酮缀合物，其中所述聚合物选自聚
丙烯酸或透明质酸。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的聚合物-类黄酮缀合物，其中所述
类黄酮选自由黄酮、异黄酮、黄烷、原花色素和花色素以及其混合物
组成的组。
10.根据权利要求9所述的聚合物-类黄酮缀合物，其中所述黄烷选自由以
下各项组成的组：(-)-表儿茶素、(+)-表儿茶素、(-)-儿茶素、(+)-儿茶
素、(-)-表儿茶素没食子酸酯、(+)-表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿
茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、非瑟酮醇、没食子儿茶素、没食
子儿茶素没食子酸酯、牧豆树醇(mesquitol)和刺槐亭醇(Robinetinidol)、
鞣花单宁、没食子单宁、乌龙茶氨酸、褐藻单宁、单宁、茶柠檬素
(theacitrin)、茶二苯并托酚酮(theanaphthoquinone)、茶黄素、茶
萘醌、茶红素、聚酯型儿茶素以及其混合物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的聚合物-类黄酮缀合物，其中所
述硫醇接头进一步衍生自与所述聚合物结合的硫醇部分，其中所述硫
醇部分选自由以下各项组成的组：酰胺、胺、烷基、烯基、芳基、酯、
碳酸酯、醚、酰胺基、酰胺基酯、氨基甲酸酯以及缩醛基。
12.根据权利要求11所述的聚合物-类黄酮缀合物，其中所述酰胺、胺或
烷基具有1个至10个碳原子。
13.根据权利要求11所述的聚合物-类黄酮缀合物，其中所述烯基具有2
个至10个碳原子。
14.根据权利要求11所述的聚合物-类黄酮缀合物，其中所述芳基具有6
个至10个碳原子。
15.根据前述权利要求中任一项所述的聚合物-类黄酮缀合物，其中所述聚
合物或类黄酮进一步与治疗剂结合或缀合，或含有治疗剂。
16.根据权利要求15所述的聚合物-类黄酮缀合物，其中所述治疗剂选自
由小分子药物和纳米药物组成的组。
17.根据权利要求15所述的聚合物-类黄酮缀合物，其中所述纳米药物选
自由聚合物胶束、脂质体以及树枝状聚合物组成的组。
18.根据权利要求1所述的聚合物-类黄酮缀合物，其中所述聚合物-类黄
酮缀合物是透明质酸-...

【专利技术属性】
技术研发人员：栗泽元一，裵基见，
申请(专利权)人：新加坡科技研究局，
类型：发明
国别省市：新加坡;SG