【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开一般涉及抗血管生成剂。本公开还涉及制备抗血管生成剂的方法和相关用途。
技术介绍
1、视网膜疾病，例如新生血管性年龄相关性黄斑变性(namd)和糖尿病性黄斑水肿(dmo)，在全球范围的视觉损害中占据相当大的比例。目前对这些威胁视力的视网膜疾病的一线治疗是玻璃体内注射(ivt)抗血管内皮生长因子(抗vegf)化合物，以防止异常血管的生长和液体从这些血管的渗漏。食品药品监督管理局(fda)批准的抗vegf化合物包括兰尼单抗(novartis)和阿柏西普(bayer)。贝伐单抗(novartis)也未按标明用途地用于治疗此类疾病并具有相似的疗效。这些抗vegf化合物是基于蛋白质的生物制剂。
2、由于患者需要多次玻璃体内注射来控制疾病，这给个人和医疗保健系统带来了巨大的负担。此外，玻璃体内注射的侵入性会导致威胁视力的并发症，例如眼内炎。由于长期治疗方案的依从率很低，因此人们对创造更可耐受的治疗策略很感兴趣。近年来，为了减少患者必须经历的玻璃体内注射的数量，制药公司已经开发了具有内在更持久的抗血管生成作用的化合物或持续药物递送系统。2019年，fda批准了布西组单抗(novartis)，与之前所述的化合物相比，它能够维持更长的效果。然而，这种策略仍然不能完全避免玻璃体内注射，而只能减少患者必须经历的玻璃体内注射的数量。
3、将抗vegf局部递送至眼后节将避免上述并发症。然而，角膜和视网膜之间的多重静态和动态眼屏障阻止了药物在视网膜上达到足以控制疾病的治疗浓度。虽然用于小分子药物的局部给药系统已经取得了初步成功，
4、迄今为止，临床试验中唯一的抗血管生成滴眼剂是pan-90806(panoptica)，这是用于namd治疗的针对vegf-受体2的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tki)。pan-90806是正在开发的产品。其他临床前研究已经证明了使用基于水凝胶的药物递送系统来延长将疏水性小分子递送至视网膜的角膜停留时间，但是尚未证明它们用于增强亲水性的基于蛋白质的药物穿过眼屏障的渗透性以进行药物递送。
5、很少有研究报道使用药物递送平台来局部递送用于视网膜治疗的亲水性大分子生物制剂。例如，具有额外的阴离子磷脂结合蛋白膜联蛋白a5(anx5)的脂质体已被用于增强贝伐单抗向兔玻璃体的递送。添加anxa5显著增加了大鼠眼和兔眼的玻璃体中的贝伐单抗浓度，但是在该研究中没有证明治疗效果。此外，由寡聚精氨酸构成的细胞穿透肽也已被用于成功地将贝伐单抗递送至猪玻璃体，在脉络膜新生血管形成(cnv)中显示出治疗效果。虽然细胞穿透肽已被广泛用于细胞内递送，但由于对稳定性和免疫原性的持续担忧，它尚未被fda批准。
6、鉴于上述情况，需要解决或至少改善如上所述的问题。特别地，需要能够解决或者至少改善上述问题的抗血管生成剂、抗血管生成剂的制备方法以及抗血管生成剂的相关用途。
技术实现思路
1、一方面，提供了抗血管生成剂，其包括：
2、形式为一个或多于一个胶束的多嵌段共聚物，
3、其中所述共聚物包含第一聚(亚烷基二醇)嵌段、第二聚(亚烷基二醇)嵌段和聚酯嵌段。
4、在一个实施方案中，共聚物至少包含氨基甲酸酯连接基团(urethane/carbamatelinkage)和/或脲基甲酸酯连接基团。
5、在一个实施方案中，共聚物中第一聚(亚烷基二醇)嵌段、第二聚(亚烷基二醇)嵌段与聚酯嵌段的摩尔比为约1至10∶1∶0.01至1.5。
6、在一个实施方案中，第一聚(亚烷基二醇)和第二聚(亚烷基二醇)选自聚(乙二醇)(peg)、聚(丙二醇)(ppg)、聚(丁二醇)及其组合；聚酯选自聚己内酯(pcl)、聚乳酸(pla)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(plga)、聚羟基链烷酸酯(pha)及其组合。
7、在一个实施方案中，共聚物的总聚合物浓度为0.01重量％至6重量％。
8、在一个实施方案中，抗血管生成剂包含至少90重量％的水含量。
9、在一个实施方案中，一个或多于一个胶束的流体动力学尺寸为1nm至100nm。
10、在一个实施方案中，抗血管生成剂还包含一种或多于一种与共聚物胶束复合或被共聚物胶束包封的生物活性物质。
11、在一个实施方案中，一种或多于一种生物活性物质包括抗血管内皮生长因子(抗vegf)。
12、在一个实施方案中，抗vegf选自贝伐单抗、阿柏西普、兰尼单抗和布西组单抗。
13、在一个实施方案中，一种或多于一种生物活性物质被共聚物胶束以大于25％的包封率包封。
14、在一个实施方案中，抗血管生成剂被配制成局部眼用制剂。
15、在一方面，提供了制备本文公开的抗血管生成剂的方法，该方法包括:
16、将共聚物以不低于共聚物的临界胶束浓度但不高于共聚物的溶胶-凝胶转变浓度的浓度加入到水性介质中，以形成胶束，
17、其中所述共聚物包含第一聚(亚烷基二醇)嵌段、第二聚(亚烷基二醇)嵌段和聚酯嵌段。
18、在一个实施方案中，共聚物在水性介质中的浓度为0.01重量％至6重量％。
19、在一个实施方案中，方法还包括用胶束复合或包封一种或多于一种生物活性物质。
20、在一个实施方案中，方法还包括通过至少氨基甲酸酯连接基团和/或脲基甲酸酯连接基团将第一聚(亚烷基二醇)嵌段、第二聚(亚烷基二醇)嵌段和聚酯嵌段偶联在一起。
21、在一个实施方案中，第一聚(亚烷基二醇)和第二聚(亚烷基二醇)选自聚(乙二醇)(peg)、聚(丙二醇)(ppg)、聚(丁二醇)及其组合；聚酯选自聚己内酯(pcl)、聚乳酸(pla)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(plga)、聚羟基链烷酸酯(pha)及其组合。
22、在一个实施方案中，偶联步骤在偶联剂的存在下进行，所述偶联剂包含含有两个异氰酸酯官能团的异氰酸酯单体。
23、在一个实施方案中，偶联步骤在催化剂的存在下进行，所述催化剂选自烷基锡化合物、芳基锡化合物和二烷基锡二酯，例如二月桂酸二丁基锡、二乙酸二丁基锡、二辛酸二丁基锡和二硬脂酸二丁基锡。
24、在一个实施方案中，偶联步骤在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、卤化有机溶剂、卤代烷烃溶剂、氯化溶剂、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳和氯仿(或三氯甲烷)。
25、在一个方面，提供了如本文公开的抗血管生成剂，其用于医学。
26、在一个方面，提供了如本文公开的抗血管生成剂，其用于预防或治疗眼病。
27、在一个方面，提供了本文公开的抗血管生成剂，其用于预防或治疗癌症。
28、在一个方面，提供了本文公开的抗血管生成剂在制备用本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗血管生成剂，其包含：
2.根据权利要求1所述的抗血管生成剂，其中共聚物至少包含氨基甲酸酯连接基团和/或脲基甲酸酯连接基团。
3.根据权利要求1或2所述的抗血管生成剂，其中共聚物中第一聚(亚烷基二醇)嵌段、第二聚(亚烷基二醇)嵌段与聚酯嵌段的摩尔比为约1至10∶1∶0.01至1.5。
4.根据前述权利要求中任一项所述的抗血管生成剂，其中第一聚(亚烷基二醇)和第二聚(亚烷基二醇)选自聚(乙二醇)(PEG)、聚(丙二醇)(PPG)、聚(丁二醇)及其组合；聚酯选自聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚羟基链烷酸酯(PHA)及其组合。
5.根据前述权利要求中任一项所述的抗血管生成剂，其中共聚物的总聚合物浓度为0.01重量％至6重量％。
6.根据前述权利要求中任一项所述的抗血管生成剂，其中抗血管生成剂包含至少90重量％的水含量。
7.根据前述权利要求中任一项所述的抗血管生成剂，其中一个或多于一个胶束的流体动力学尺寸为1nm至100nm。
8.根据前述权利要求中任一
9.根据权利要求8所述的抗血管生成剂，其中一种或多于一种生物活性物质包括抗血管内皮生长因子(抗VEGF)。
10.根据权利要求9所述的抗血管生成剂，其中抗VEGF选自贝伐单抗、阿柏西普、兰尼单抗和布西组单抗。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的抗血管生成剂，其中一种或多于一种生物活性物质被共聚物胶束以大于25％的包封率包封。
12.根据前述权利要求中任一项所述的抗血管生成剂，其中抗血管生成剂被配制成局部眼用制剂。
13.一种制备根据权利要求1至12中任一项所述的抗血管生成剂的方法，所述方法包括：
14.根据权利要求13所述的方法，其中共聚物在水性介质中的浓度为0.01重量％至6重量％。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其还包括用胶束复合或包封一种或多于一种生物活性物质。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其还包括通过至少氨基甲酸酯连接基团和/或脲基甲酸酯连接基团将第一聚(亚烷基二醇)嵌段、第二聚(亚烷基二醇)嵌段和聚酯嵌段偶联在一起。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中第一聚(亚烷基二醇)和第二聚(亚烷基二醇)选自聚(乙二醇)(PEG)、聚(丙二醇)(PPG)、聚(丁二醇)及其组合；聚酯选自聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚羟基链烷酸酯(PHA)及其组合。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的方法，其中偶联步骤在偶联剂的存在下进行，所述偶联剂包含含有两个异氰酸酯官能团的异氰酸酯单体。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的方法，其中偶联步骤在催化剂的存在下进行，所述催化剂选自烷基锡化合物、芳基锡化合物和二烷基锡二酯，例如二月桂酸二丁基锡、二乙酸二丁基锡、二辛酸二丁基锡和二硬脂酸二丁基锡。
20.根据权利要求13至19中任一项所述的方法，其中偶联步骤在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、卤化有机溶剂、卤代烷烃溶剂、氯化溶剂、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳和氯仿(或三氯甲烷)。
21.根据权利要求1至12中任一项所述的抗血管生成剂，其用于医学。
22.根据权利要求1至12中任一项所述的抗血管生成剂，其用于预防或治疗眼病。
23.根据权利要求1至12中任一项所述的抗血管生成剂，其用于预防或治疗癌症。
24.根据权利要求1至12中任一项所述的抗血管生成剂在制备用于预防或治疗眼病的药物中的用途。
25.根据权利要求1至12中任一项所述的抗血管生成剂在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
26.一种预防或治疗眼病的方法，所述方法包括向有需要的对象施用根据权利要求1至12中任一项所述的抗血管生成剂。
27.一种预防或治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的对象施用根据权利要求1至12中任一项所述的抗血管生成剂。
28.根据权利要求22所述的抗血管生成剂、根据权利要求24所述的用途或根据权利要求26所述的方法，其中所述眼病选自血管生成性眼病、眼前节的眼病、眼后节的眼病、新生血管相关的眼后节疾病、视网膜疾病、新生血管性年龄相关性黄斑变性(AMD)例如新生血管性AMD、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿(DMO)、脉络...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种抗血管生成剂，其包含：
2.根据权利要求1所述的抗血管生成剂，其中共聚物至少包含氨基甲酸酯连接基团和/或脲基甲酸酯连接基团。
3.根据权利要求1或2所述的抗血管生成剂，其中共聚物中第一聚(亚烷基二醇)嵌段、第二聚(亚烷基二醇)嵌段与聚酯嵌段的摩尔比为约1至10∶1∶0.01至1.5。
4.根据前述权利要求中任一项所述的抗血管生成剂，其中第一聚(亚烷基二醇)和第二聚(亚烷基二醇)选自聚(乙二醇)(peg)、聚(丙二醇)(ppg)、聚(丁二醇)及其组合；聚酯选自聚己内酯(pcl)、聚乳酸(pla)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(plga)、聚羟基链烷酸酯(pha)及其组合。
5.根据前述权利要求中任一项所述的抗血管生成剂，其中共聚物的总聚合物浓度为0.01重量％至6重量％。
6.根据前述权利要求中任一项所述的抗血管生成剂，其中抗血管生成剂包含至少90重量％的水含量。
7.根据前述权利要求中任一项所述的抗血管生成剂，其中一个或多于一个胶束的流体动力学尺寸为1nm至100nm。
8.根据前述权利要求中任一项所述的抗血管生成剂，其中抗血管生成剂还包含一种或多于一种与共聚物胶束复合或被共聚物胶束包封的生物活性物质。
9.根据权利要求8所述的抗血管生成剂，其中一种或多于一种生物活性物质包括抗血管内皮生长因子(抗vegf)。
10.根据权利要求9所述的抗血管生成剂，其中抗vegf选自贝伐单抗、阿柏西普、兰尼单抗和布西组单抗。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的抗血管生成剂，其中一种或多于一种生物活性物质被共聚物胶束以大于25％的包封率包封。
12.根据前述权利要求中任一项所述的抗血管生成剂，其中抗血管生成剂被配制成局部眼用制剂。
13.一种制备根据权利要求1至12中任一项所述的抗血管生成剂的方法，所述方法包括：
14.根据权利要求13所述的方法，其中共聚物在水性介质中的浓度为0.01重量％至6重量％。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其还包括用胶束复合或包封一种或多于一种生物活性物质。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其还包括通过至少氨基甲酸酯连接基团和/或脲基甲酸酯连接基团将第一聚(亚烷基二醇)嵌段、第二聚(亚烷基二醇)嵌段和聚酯嵌段偶联在一起。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中第一聚(亚烷基二醇)和第二聚(亚烷基二醇)选自聚(乙二醇...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏心怡，赵欣欣，思恩·奎妮·陈，沃尔特·亨齐克，刘增平，罗贤俊，薛琨，V·A·巴拉蒂，
申请(专利权)人：新加坡科技研究局，
类型：发明
国别省市：
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