一种匹多莫德的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种式(1)所示结构的匹多莫德的合成方法，

A synthetic method of pidotimod

The present invention provides a method for synthesizing Pi do Maude with the structure of formula (1),

【技术实现步骤摘要】
一种匹多莫德的合成方法
本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及一种匹多莫德的合成方法。
技术介绍
匹多莫德(pidotimod)，化学名为(R)-3-[(S)-(5-氯-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷基-4-甲酸，是上世纪80年代由意大利PoliindustriachemicalS.P.A公司研制开发的免疫调节剂，1993年获准上市，具有抗病毒、抗刺激、抗感染、抗氧化等活性，主要用于预防和治疗儿童反复性呼吸道感染、泌尿系统感染、过敏性鼻炎和哮喘，治疗和预防慢支急性发作、上呼吸道感染，还可用于多种病毒感染、恶性肿瘤和其它慢性疾病造成机体免疫功能低下。目前，匹多莫德现主要有两条合成路线。合成路线一：该合成路线的化学方程式如下所示：在合成路线一中，以L-噻唑烷-4-羧酸与L-焦谷氨酸的活性酯或酰氯反应制备匹多莫德酯，活性酯制备过程主要用到五氯苯酚等剧毒物质，酰氯时通常采用刺激性试剂氯化亚砜、五氯化磷或草酰氯等，对环境和人体有很大危害。合成路线二：该合成路线的化学方程式如下所示：在合成路线二中，以L-噻唑烷-4-羧酸酯与L-焦谷氨酸反应制备匹多莫德酯，经酯解得到产品，相应的酯基本为甲酯，乙酯等。在该合成路线的制备过程中生成的中间体均无紫外吸收，这对反应的监测和中控方法的建立带来诸多的不便；另外，在本合成路线中，酯解需强碱高温反应，易使产品消旋化，导致最终制备得到的匹多莫德的光学纯度不高。有鉴于此，有必要对现有技术中匹多莫德的合成方法予以改进，以解决上述问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开一种匹多莫德的合成方法，用以克服现有合成路线中需要使用氯化亚砜，五氯苯酚等有毒试剂，以及现有技术中需要强碱高温酯解，合成过程不温和，不易于监控合成的进程等缺陷，并提高产品光学纯度。为实现上述目的，本专利技术提供了一种式(1)所示结构的匹多莫德的合成方法，该合成方法包括以下步骤：步骤(1)：硫代脯氨酸与二苯甲醇在催化剂及缩合反应溶剂的作用下缩合反应得到中间体Ⅰ；步骤(2)：中间体Ⅰ与焦谷氨酸在催化剂及缩合反应溶剂作用下缩合反应得到中间体Ⅱ；步骤(3)：向中间体Ⅱ中滴加酸性物质并在脱脂反应溶剂中进行脱脂反应；所述合成方法的化学方程式如下所示：作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(1)和/或步骤(2)中缩合反应的催化剂选自DCC、HOBT、EDCI、DMAP中的一种或者两种任意比例的混合物。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(1)中的缩合反应温度可为0℃～100℃。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(1)和/或步骤(2)中的缩合反应溶剂选自为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、DMF中的一种或者两种任意比例的混合物。作为本专利技术的进一步改进，所述硫代脯氨酸与二苯甲醇的摩尔比为0.5:1～1:5；所述中间体Ⅰ与焦谷氨酸的摩尔比为1:1～1:5。作为本专利技术的进一步改进，所述硫代脯氨酸与二苯甲醇的摩尔比为1.2:1；所述中间体Ⅰ与焦谷氨酸的摩尔比为1:1.3。作为本专利技术的进一步改进，所述脱脂反应的温度为-20℃～100℃。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(3)中的脱脂反应溶剂选自环己烷、氯仿、二氯甲烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、THF、DMF中的一种或者两种任意比例的混合物。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(3)中脱脂反应中所滴加的酸性物质选自盐酸、乙酸、甲酸、硅胶中的任意一种。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(3)中脱脂反应的pH值被控制在5～6.5之间。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术所揭示的匹多莫德的合成方法，避免了使用氯化亚砜，五氯苯酚等有毒试剂，因此具有良好的环境友好性；同时，不需要强碱高温酯解，因此合成过程比较温和；中间体Ⅰ与中间体Ⅱ均有紫外吸收，可方便的监控整个合成进程；另外，通过该合成方法所制得的匹多莫德的光学纯度也较高。具体实施方式下面结合各实施方式对本专利技术进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本专利技术的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本专利技术的保护范围之内。除非说明书中有特殊说明，本专利技术中的各个实施例中的组分、原料均采用分析纯级别。另外，各实施例中的“g”为重量单位“克”；“h”为时间单位“小时”；“ml”为体积单位“毫升”；“室温”为23℃。一种式(1)所示结构的匹多莫德的合成方法，该合成方法包括以下步骤：步骤(1)：硫代脯氨酸与二苯甲醇在催化剂及缩合反应溶剂的作用下缩合反应得到中间体Ⅰ；步骤(2)：中间体Ⅰ与焦谷氨酸在催化剂及缩合反应溶剂作用下缩合反应得到中间体Ⅱ；步骤(3)：向中间体Ⅱ中滴加酸性物质并在脱脂反应溶剂中进行脱脂反应；所述合成方法的化学方程式如下所示：所述步骤(1)和/或步骤(2)中缩合反应的催化剂选自DCC、HOBT、EDCI、DMAP中的一种或者两种任意比例的混合物，并最优选为由DCC与DMAP所组成的混合物，且两者才可用任意比例混合。所述步骤(1)中的缩合反应温度可为0℃～100℃，并最优选为室温(23℃)。所述步骤(1)和/或步骤(2)中的缩合反应溶剂选自为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、DMF中的一种或者两种任意比例的混合物，并最优选为二氯甲烷。所述硫代脯氨酸与二苯甲醇的摩尔比为0.5:1～1:5，并进一步优选为1.2:1；所述中间体Ⅰ与焦谷氨酸的摩尔比为1:1～1:5，并进一步优选为1:1.3。所述脱脂反应的温度为-20℃～100℃，并最优选为室温(23℃)。所述步骤(3)中的脱脂反应溶剂选自环己烷、氯仿、二氯甲烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、THF、DMF中的一种或者两种任意比例的混合物，并最优选为丙酮。所述步骤(3)中脱脂反应中所滴加的酸性物质选自盐酸、乙酸、甲酸、硅胶中的任意一种，并最优选为硅胶。所述步骤(3)中脱脂反应的pH值被控制在5～6.5之间。在详细描述各实施例之前，首先对本说明书所涉及的各专有技术名词作解释。DCC：二环己基碳二亚胺，一种失水剂(也可称之为缩合剂)，化学式为C13H22N2，分子量为206。DMAP：4-二甲氨基吡啶，可用于酰化反应的一种催化剂，化学式为C7H10N2，分子量为122.17。EDCI：碳化二亚胺，主要用于多肽、蛋白质、核苷酸合成中的脱水剂，主要用于活化羧基，促使酰胺和酯的生成。HOBT：1-羟基苯并三唑，化学式为C6H5N3O，分子量为135.13，基于将单个N-α保护氨基酸反复加到生长的氨基成份上，通常从合成链的C端氨基酸开始，接着的单个氨基酸的连接通过用DCC混合炭酐或N-carboxy酐方法实现。DMF：二甲基甲酰胺，可作为有机溶剂。THF：四氢呋喃，可作为有机溶剂。接下来对该匹多莫德的合成方法的一种具体实现方式作详细阐述。步骤(1)：硫代脯氨酸与二苯甲醇在催化剂及缩合反应溶剂的作用下缩合反应得到中间体Ⅰ。具体的，在250ml三颈瓶加入100ml二氯甲烷，32g硫代脯氨酸和36.8g二苯甲醇，机械搅拌均匀，继续加入DCC85g，0.5gDMAP，搅拌反应过夜(12h以上)，反应液在真空抽滤装置中进行抽滤，滤液水洗后无水硫酸钠干燥过夜(12h以上)，并再进行抽滤，滤液浓缩得58.2中间体Ⅰ。该中间体Ⅰ的化学结构式为式(2)所示。步骤(2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(1)所示结构的匹多莫德的合成方法，

【技术特征摘要】
1.一种式(1)所示结构的匹多莫德的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤：步骤(1)：硫代脯氨酸与二苯甲醇在催化剂及缩合反应溶剂的作用下缩合反应得到中间体Ⅰ；步骤(2)：中间体Ⅰ与焦谷氨酸在催化剂及缩合反应溶剂作用下缩合反应得到中间体Ⅱ；步骤(3)：向中间体Ⅱ中滴加酸性物质并在脱脂反应溶剂中进行脱脂反应；所述合成方法的化学方程式如下所示：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)和/或步骤(2)中缩合反应的催化剂选自DCC、HOBT、EDCI、DMAP中的一种或者两种任意比例的混合物。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的缩合反应温度可为0℃～100℃。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)和/或步骤(2)中的缩合反应溶剂选自为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、THF、DMF中的一种或者两种任意...

【专利技术属性】
技术研发人员：王彬彬，王涛，孙益林，游本加，蒲建新，李晓明，蒋逸云，
申请(专利权)人：无锡福祈制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32