作为PDE4抑制剂的新型2,5‑取代的嘧啶类制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的新型取代的稠合嘧啶化合物其中化学组群、取代基和指数如说明书中所定义，并涉及其作为药物的用途，特别是作为用于治疗可以通过抑制PDE4酶来治疗的病况和疾病的药物的用途。

As a new type of 2,5 substituted pyrimidine PDE4 inhibitor.

The present invention relates to compounds of formula (I) new substituted fused pyrimidine compounds including chemical group, substituents and index as defined in the specification, and to their use as medicaments, especially for use as drug therapy can be treated by inhibiting PDE4 enzyme illness and disease.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及新型2,5-取代的嘧啶类化合物和其作为药物(药剂)的用途。已知某些嘧啶化合物适合用于抑制特定磷酸二酯酶(缩写为PDE)。WO95/01338A1描述了例如某些PDE抑制剂可用于治疗炎性呼吸道疾病、皮肤病和其它增生性、炎性和过敏性皮肤疾病。磷酸二酯酶是一组涵盖11个基因家族(PDE1-11)的酶，其不同尤其在于其对cAMP和cGMP的亲合力。第二信使cAMP在许多炎性过程中发挥重要作用和PDE4在控制炎症过程的细胞中强烈表达的发现(尤其参见Schudt,C.等人(1995).PDEisoenzymesastargetsforanti-asthmadrugs.EuropeanRespiratoryJournal8,1179-1183)已导致开发具有抗炎作用的PDE4抑制剂。一种此类具有抗炎作用的PDE4抑制剂是例如罗氟司特(roflumilast)(以商品名Daxas®已知)，其被批准为用于治疗COPD(慢性阻塞性肺病)的药剂。然而已知罗氟司特具有相当多不合意(不利的)副作用，例如恶心、腹泻和头痛，其副作用限制人类中的剂量。不仅用罗氟司特、而且用其它PDE4抑制剂观察到人类中的不合意的副作用，使得此类药剂的治疗范围(治疗窗口)相对狭窄。因此，提供具有较不严重副作用或没有不利副作用和更好的治疗窗口的PDE4抑制剂会是合意的。磷酸二酯酶4(PDE4)是cAMP-特异性的且涵盖4种不同的亚型(PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D)。如下所述，正在努力发现亚型-选择性的PDE4抑制剂，尤其是具有较不严重副作用或没有不利副作用、使得显著增加这些化合物的治疗范围的PDE4B-选择性抑制剂。已知PDE4D的抑制与不合意的不利副作用(如腹泻、呕吐和恶心)的发生相关(参考Mori,F.等人(2010).ThehumanareapostremaandothernucleirelatedtotheemeticreflexexpresscAMPphosphodiesterases4Band4D.JournalofChemicalNeuroanatomy40,36-42;Press,N.J.;BannerK.H(2009).PDE4inhibitors–Areviewofthecurrentfield.ProgressinMedicinalChemistry47,37-74;Robichaud,A.等人(2002).Deletionofphosphodiesterase4Dinmiceshortensα2-adrenoceptor-mediatedanesthesia,abehavioralcorrelateofemesis.TheJournalofClinicalInvestigation110,1045-52;或Lee等人,(2007).DynamicregulationofCFTRbycompetitiveinteractionsofmolecularadaptors.JournalofBiologicalChemistry282,10414-10422);或Giembycz,M.A.(2002).4Dornot4D–theemetogenicbasisofPDE4inhibitorsuncoveredTrendsinPharmacologicalSciences23,548)。基于该知识，本专利技术的目的在于发现优选PDE4B-选择性的化合物(即，发现以特定量的活性成分抑制PDE4B亚型、但不会或仅轻微抑制PDE4D亚型的活性化合物)。此类PDE4B选择性的优点，如前所提及，在于各种副作用不发生或仅小程度上发生，因此可以获得所述药学活性成分的更大治疗范围。药学活性成分和药剂的治疗范围分别描述其治疗剂量和会导致毒性或不合意作用的剂量之间的差距。治疗范围越大，此类毒性或不合意作用的发生就越罕见或越不可能，因此药学活性成分和药剂分别更安全且更加可接受。治疗范围经常也称为治疗窗口或治疗指数。这些名称在本申请中同义使用。本专利技术人现在已发现2,5-取代的嘧啶类化合物，其展现期望的抑制和额外PDE4B-选择性特性。其因此特别适合用于治疗其中PDE4酶、特别是PDE4B酶的抑制有利的疾病和病况。因此，在第一个方面，本专利技术涉及具有以下通式(I)的2,5-取代的嘧啶类化合物其中A、B、C各自彼此独立地代表N或CH；优选地A、B、C各自代表CH；R1代表(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C3-C6)-环烷基、SOx-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2；优选地R1代表甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、环丙基、CF3、CONH2、SOCH3或SO2CH3；更优选地R1代表甲基、环丙基、CF3、CONH2、羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、SOCH3、SO2CH3；最优选地R1代表环丙基、1-羟基乙基、2-羟基丙-2-基、SOCH3、SO2CH3；x是0、1或2；优选地x是1或2；G是任选地被至少一个取代基Y取代的苯基或含有至少一个氧、硫或氮原子的5-或6-元杂芳基，而存在于所述杂芳基中的氮原子可以被R4取代；优选地G代表任选地被至少一个取代基Y取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基；更优选地G代表如本文给出的基团G1至G45之一；R4是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基；优选地R4代表氢或甲基；Y彼此独立地是卤素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基（thioalkyl）、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-卤代烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、OCO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、OCO-NH(C1-C6)-烷基、OCO-N((C1-C6)-烷基)2、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO2(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N(C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2H、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下通式(I)的2,5‑取代的嘧啶类化合物A、B、C各自彼此独立地代表N或CH；R1 代表(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C6)‑羟基烷基、(C1‑C6)‑卤代烷基、(C3‑C6)‑环烷基、SOx‑(C1‑C6)‑烷基、CONH2、CONH‑(C1‑C6)‑烷基、CON((C1‑C6)‑烷基)2；x是0、1或2；G是任选地被至少一个取代基Y取代的苯基或含有至少一个氧、硫或氮原子的5‑或6‑元杂芳基，而存在于所述杂芳基中的氮原子可以被R4 取代；R4是氢、(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C6)‑卤代烷基、CO‑(C1‑C6)‑烷基、SO(C1‑C6)‑烷基、SO2(C1‑C6)‑烷基；Y是OH、CN、SH、(C1‑C6)‑烷基、(C2‑C6)‑烯基、(C2‑C6)‑炔基、(C3‑C6)‑环烷基、(C1‑C6)‑烷氧基、(C1‑C6)‑烷硫基、 (C1‑C6)‑卤代烷基、(C1‑C6)‑卤代烷硫基、(C1‑C6)‑卤代烷氧基、CO2H、CO2(C1‑C6)‑烷基、CHO、CO(C1‑C6)‑烷基、OCO(C1‑C6)‑烷基、CONH2、CONH‑(C1‑C6)‑烷基、CON((C1‑C6)‑烷基)2、OCO‑NH(C1‑C6)‑烷基、OCO‑N((C1‑C6)‑烷基)2、NH2、NH(C1‑C6)‑烷基、N((C1‑C6)‑烷基)2、N‑吡咯烷基、N‑哌啶基、N‑吗啉基、NH‑CO‑(C1‑C6)烷基、NH‑CO2(C1‑C6)‑烷基、N(C1‑C6)‑烷基‑CO2(C1‑C6)‑烷基、NH‑CO‑NH2、 NH‑CO‑NH(C1‑C6)‑烷基、NH‑CO‑N(C1‑C6)‑烷基)2、N(C1‑C6)‑烷基‑CO‑NH2、N(C1‑C6)烷基‑CO‑NH(C1‑C6)‑烷基、N(C1‑C6)‑烷基‑CO‑N((C1‑C6)‑烷基)2、NH‑SO2‑(C1‑C6)‑烷基、N(C1‑C6)烷基‑SO2‑(C1‑C6)‑烷基、S‑(C1‑C6)‑烷基、SO(C1‑C6)‑烷基、SO2‑(C1‑C6)‑烷基、SO2H、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1‑C6)‑烷基、SO2N((C1‑C6)‑烷基)2、C(=N)‑NH、NHC(=N)‑NH2、‑N=C=O、‑S‑CN，其中前述烷基链可以被至少一个以下取代基取代：OH、CN、(C3‑C6)‑环烷基、(C1‑C6)‑烷氧基、CO2H、CO2(C1‑C6)‑烷基或‑NH2；R2和R3 彼此独立地代表氢或任选地取代的(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C6)‑卤代烷基、(C1‑C6)‑羟基烷基、(C1‑C6)‑烷氧基(C1‑C6)‑亚烷基、(C1‑C6)‑亚烷基‑CO2H、(C1‑C6)‑亚烷基‑CO2(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C6)‑亚烷基‑CONH2、(C1‑C6)‑亚烷基‑CONH(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C6)‑亚烷基‑CON((C1‑C6)‑烷基)2、(C1‑C6)‑亚烷基‑(C3‑C6)‑环烷基、(C1‑C6)‑羟基烷基‑(C3‑C6)‑亚环烷基、基团L1V、基团L2W，或R2和R3   与其所连接的氮原子一起形成任选地被至少一个取代基XQ取代的3‑至12‑元单或双环的可以额外含有至少一个氧、硫或另外的氮原子的杂脂族残基Q，而这些一个或多个额外氮原子被R5取代；XQ 彼此独立地代表=O (羰基)、卤素、OH、CN、SH、(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C6)‑羟基烷基、(C1‑C6)‑氰基烷基、(C2‑C6)‑烯基、(C2‑C6)‑炔基、(C3‑C6)‑环烷基、(C1‑C6)‑烷氧基、(C1‑C6)‑烷氧基(C1‑C6)‑亚烷基、(C1‑C6)‑烷硫基、 (C1‑C6)‑卤代烷基、(C1‑C6)‑卤代烷硫基、 (C1‑C6)‑卤代烷氧基、‑NH2、NH(C1‑C6)‑烷基、N((C1‑C6)‑烷基)2、(C1‑C6)‑亚烷基‑NH(C1‑C6)‑烷基、(C1‑C6)‑亚烷基‑N((C1‑C6)‑烷基)2、NH‑CHO、NH‑CO(C1‑C6)‑烷基、N(C1‑C6)‑烷基‑CO(C1‑C6)‑烷基、NH‑CO‑O(C1‑C6)‑烷基、N(C1‑C6)‑烷基‑CO‑O(C1‑C6)‑烷基、NH‑CO‑NH2、 NH‑CO‑NH(C1‑C6)‑烷基、NH‑CO‑N((C1‑C6)‑烷基)2、N(C1‑C6)‑烷基‑CO‑NH2、N(C1‑C6)‑烷基‑CO‑NH(C1‑C6)‑烷基、N(C1‑C6)‑烷基‑CO‑N((C1‑C6)‑烷基)2、NH‑SO2‑(C1‑C6)‑烷基、N(C1‑C6)‑烷基‑SO2‑(C1‑C6)‑烷基、CO2H、CO2(C1‑C6)‑烷基、CHO、CO(C1‑C6)‑烷基、O‑CO(C1‑C6)‑烷基、CO‑NH2、CO‑NH(C1‑C6)‑烷基、CO...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.16 EP 14002450.61.具有以下通式(I)的2,5-取代的嘧啶类化合物A、B、C各自彼此独立地代表N或CH；R1代表(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C3-C6)-环烷基、SOx-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2；x是0、1或2；G是任选地被至少一个取代基Y取代的苯基或含有至少一个氧、硫或氮原子的5-或6-元杂芳基，而存在于所述杂芳基中的氮原子可以被R4取代；R4是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基；Y是OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-卤代烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、OCO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、OCO-NH(C1-C6)-烷基、OCO-N((C1-C6)-烷基)2、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吗啉基、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO2(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N(C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2H、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基链可以被至少一个以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；R2和R3彼此独立地代表氢或任选地取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-亚烷基-CO2H、(C1-C6)-亚烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-CONH2、(C1-C6)-亚烷基-CONH(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-CON((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-羟基烷基-(C3-C6)-亚环烷基、基团L1V、基团L2W，或R2和R3与其所连接的氮原子一起形成任选地被至少一个取代基XQ取代的3-至12-元单或双环的可以额外含有至少一个氧、硫或另外的氮原子的杂脂族残基Q，而这些一个或多个额外氮原子被R5取代；XQ彼此独立地代表=O(羰基)、卤素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-卤代烷氧基、-NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-NH(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-N((C1-C6)-烷基)2、NH-CHO、NH-CO(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO-O(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-O(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SOOH、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基链可以被至少一个以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；R5是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-卤代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基；L1是键或支链或直链任选地取代的(C1-C6)-亚烷基基团，其与酰胺氮连接；V是任选地被至少一个取代基Xv取代的3-至12-元单或双环的脂族或杂脂族残基，而如果一个或多个氮原子存在于所述单或双环的杂脂族残基中，则这些氮原子的至少一个被R6取代；XV彼此独立地代表=O(羰基)、卤素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羟基烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)-亚烷基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-卤代烷基、(C1-C6)-卤代烷硫基、(C1-C6)-卤代烷氧基、-NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亚烷基-NH(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-N((C1-C6)-烷基)2、NH-CHO、NH-CO(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO-O(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-O(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SOOH、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A纳迪，F雅各布，I科内茨基，T克兰，C黑斯林格，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE