制备PDE10抑制剂的方法和中间体技术

本发明专利技术涉及改善的制备式(II)和式(III)的化合物的方法，所述化合物可用于抑制PDE10。具体地，本发明专利技术涉及改善的制备1‑(5‑(4‑氯‑3,5‑二甲氧基苯基)呋喃)‑2‑基)‑2‑乙氧基‑2‑(4‑(5‑甲基‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)苯基)乙酮的方法，该化合物可用于抑制PDE10。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2014年4月28日提交的美国临时专利申请第61/985,400号的权益。将上述申请通过引用整体并入本文。背景
本申请涉及改善的制备式(I)化合物的方法，所述化合物可用作PDE10抑制剂。具体地，本专利技术涉及改善的制备1-(5-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)呋喃)-2-基)-2-乙氧基-2-(4-(5-甲基-l,3,4-噻二唑-2-基)苯基)乙酮(化合物1001)的方法，该化合物可用作PDE10抑制剂。相关技术的描述式(I)化合物为已知的，并且是PDE10的有效抑制剂：其中：A为：R1为C1-6烃基、C1-6卤代烃基、C1-6芳烃基、芳基、-(CH2)nO(CH2)mCH3或-(CH2)nN(CH3)2；R2为(i)取代的或未取代的芳基，或(ii)取代的或未取代的杂环基；R3为取代的或未取代的芳基；R4为氢、C1-6烃基或C1-6卤代烃基；n为1、2、3、4、5或6；以及m为0、1、2、3、4、5或6。式(II)化合物为已知的，并且是PDE10的有效抑制剂：其中：Q为S或O；以及X为Cl或Br。具有式(I)、式(II)、式(III)和化合物1001的结构的化合物落入PCT国际申请公开号WO2011/112828公开的PDE10抑制剂的保护范围内。在PCT国际申请号WO2011/112828中，化合物1001(l-(5-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)呋喃)-2-基)-2-乙氧基-2-(4-(5-甲基-l,3,4-噻二唑-2-基)苯基)乙酮)被具体地公开为化合物No.65-10；化合物1002(l-(5-(4-溴-3,5-二甲氧基苯基)呋喃)-2-基)-2-乙氧基-2-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙酮)被具体地公开为化合物No.47-1；以及化合物1003(l-(5-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)呋喃)-2-基)-2-乙氧基-2-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)乙酮)被具体地公开为化合物No.63-1。具有式(I)、式(II)和化合物1001-1003的结构的化合物可按照PCT国际申请公开号WO2011/112828中查到的一般程序来制备，将该申请通过引用并入本文。式(II)化合物和化合物1001尤其具有复杂的结构，且其合成非常具有挑战性。已知的合成方法面临实际的限制，且对于大规模生产不合算。人们需要有效的生产式(II)化合物和化合物1001的方法，尤其是，使用最小数目的步骤、具有良好的化学纯度和足够的总产量。已知的生产式(II)化合物和化合物1001的方法的产量尤其有限。本专利技术实现这些需求，并提供了进一步的相关优势。专利技术概述本专利技术涉及采用本文描述的合成步骤来制备式(II)化合物，尤其是合成化合物1001-1003的方法。本专利技术还涉及该方法的具体单个步骤，以及在该方法中所用的具体单个中间体。在一个实施方案中，提供了制备式(II)化合物的方法：其中Q为S或O，X为Cl或Br，以及R1、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基，根据以下总体方案(I)：所述方法包括：通过用激活反应剂A2激活硼酸，将硼酸A1转化为醛B1；用合适的原甲酸酯源，在酸催化下将醛B1转化为缩醛C1；用金属催化剂和氰化物源，通过催化的氰化作用将缩醛C1转化为腈D1；用合适的酸水解D1以产生羧酸E1；用合适的碱、合适的偶联剂和胺源将羧酸E1转化为酰胺F1；用具有结构H1的阴离子偶联剂，将酰胺F1转化为式(II)化合物，其中M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn；R、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基；m为1、2、3或4；p为1、2、3或4；以及任选地将式(II)化合物转化为盐。本专利技术的另一方面提供了制备式H1化合物的方法：其中M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn，R、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基，X为Cl或Br，m为1、2、3或4，以及p为1、2、3或4；根据以下总体方案(II)：所述方法包括：在溶剂溶液中由Rn-Li和含有M的金属卤化物制备烃基锂金属碱，其中n为1、2、3、4或5；以及由G1和所述烃基锂金属碱制备混合的金属lithiateH1。在一个实施方案中，提供了制备式(III)化合物的方法：其中Q为S或O，以及X为Cl或Br，根据以下总体方案(III)：所述方法包括：通过用激活反应剂A2激活硼酸，将硼酸A1转化为醛B1；用合适的原甲酸酯源，在酸催化下将醛B1转化为缩醛C1-1；用金属催化剂和氰化物源，通过催化的氰化作用将缩醛C1-1转化为腈D1-1；用合适的酸水解D1-1以产生羧酸E1-1；用合适的碱、合适的偶联剂和胺源将羧酸E1-1转化为酰胺F1-1；用具有结构H1-1的阴离子偶联剂，将酰胺F1-1转化为式(III)化合物，其中M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn；R为C(1-6)烃基；m为1、2、3或4；p为1、2、3或4；以及任选地将式(III)化合物转化为盐。本专利技术的另一方面提供了制备式H1-1化合物的方法：其中M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn，R为C(1-6)烃基，X为Cl或Br，m为1、2、3或4，以及p为1、2、3或4；根据以下总体方案(IV)：所述方法包括：在溶剂溶液中由Rn-Li和含有M的金属卤化物制备烃基锂金属碱，其中n为1、2、3、4或5；以及由G1-1和所述烃基锂金属碱制备混合的金属lithiateH1-1。本专利技术的另一方面提供了根据上述总体方案(I)制备化合物1001-1003或其盐的方法。本专利技术的另一方面提供了根据上述总体方案(III)制备化合物1001-1003或其盐的方法。本专利技术的另一方面提供了可用于生产式(II)、式(III)化合物或化合物1001-1003的新的中间体。在某些实施方案中，本专利技术提供了具有式H1的结构的中间化合物：其中M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn，R、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基，X为Cl或Br，m为1、2、3或4，以及p为1、2、3或4。在某些实施方案中，本专利技术提供了一种或多种选自以下的中间体：参考以下详述，本专利技术的这些和其他方面将更加明显。为此，本文示出了更详细地描述某些背景信息、程序、化合物和/或组合物的各种参考文献，且将其各自通过引用整体并入本文。专利技术详述定义在本文中没有特别定义的术语，本领域技术人员应赋予其基于本公开及其内容所赋予的含义。然而，如本申请通篇所用，除非有相反的规定，下列术语具有以下指明的含义：“氨基”是指-NH2基团。“氰基”是指-CN基团。“羟基(Hydroxy/hydroxyl)”是指-OH基团。“亚氨基”是指＝NH取代基。“硝基”是指-NO2基团。“氧代”是指＝O取代基。“硫代(thioxo)”是指＝S取代基。“C1-6烃基”意为含有1-6个碳原子的直链或支链的、非环状或环状的、不饱和或饱和的脂族烃基。代表性的饱和直链烃基包括：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等；而饱和的支链烃基包括：异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。代表性的饱和环状烃基包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；而不饱和环烃基包括环戊烯基和环己烯基等。不饱和烃基在相邻的碳原子之间本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式(II)化合物的方法：其中Q为S或O，X为Cl或Br，以及R1、R2和R3各自独立地为C(1‑6)烃基，根据以下总体方案(I)：所述方法包括：通过用激活反应剂A2激活硼酸，将硼酸A1转化为醛B1；用合适的原甲酸酯源，在酸催化下将醛B1转化为缩醛C1；用金属催化剂和氰化物源，通过催化的氰化作用将缩醛C1转化为腈D1；用合适的酸水解D1以产生羧酸E1；用合适的碱、合适的偶联剂和胺源将羧酸E1转化为酰胺F1；用具有结构H1的阴离子偶联剂，将酰胺F1转化为式(II)化合物，其中M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn；R、R2和R3各自独立地为C(1‑6)烃基；m为1、2、3或4；p为1、2、3或4；以及任选地将式(II)化合物转化为盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.28 US 61/985,4001.制备式(II)化合物的方法：其中Q为S或O，X为Cl或Br，以及R1、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基，根据以下总体方案(I)：所述方法包括：通过用激活反应剂A2激活硼酸，将硼酸A1转化为醛B1；用合适的原甲酸酯源，在酸催化下将醛B1转化为缩醛C1；用金属催化剂和氰化物源，通过催化的氰化作用将缩醛C1转化为腈D1；用合适的酸水解D1以产生羧酸E1；用合适的碱、合适的偶联剂和胺源将羧酸E1转化为酰胺F1；用具有结构H1的阴离子偶联剂，将酰胺F1转化为式(II)化合物，其中M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn；R、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基；m为1、2、3或4；p为1、2、3或4；以及任选地将式(II)化合物转化为盐。2.如权利要求1所述的方法，其中Q为O。3.如权利要求1所述的方法，其中Q为S。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中X为Cl。5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中X为Br。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中M为第II族金属。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中M为Mg。8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中R1为甲基、乙基或丙基。9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中R1为乙基。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中R2为甲基、乙基或丙基。11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中R2为甲基。12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中R3为甲基、乙基或丙基。13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中R3为甲基。14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中R为丁基。15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中用于产生缩醛C1的酸催化剂为对甲苯磺酸一水合物。16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述合适的原甲酸酯源为原甲酸三乙酯。17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述氰化作用步骤的金属催化剂为钴盐。18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述氰化作用步骤的金属催化剂为CoCl2。19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述氰化物源为三甲基氰硅烷。20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述水解步骤的合适的酸为HCl。21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述酰胺化步骤的合适的碱为三乙胺。22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述酰胺化步骤的合适的偶联剂为丙基膦酸酐。23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述胺源为Ν,Ο-二甲基羟胺盐酸盐。24.如权利要求1所述的方法，其中式(II)化合物为：25.如权利要求1所述的方法，其中式(II)化合物为：26.如权利要求1所述的方法，其中式(II)化合物为：27.制备式H1化合物的方法：其中M为第I族金属、第II族金属、Cu或Zn，R、R2和R3各自独立地为C(1-6)烃基，X为Cl或Br，m为1、2、3或4，以及p为1、2、3或4；根据以下总体方案(II)：所述方法包括：在溶剂溶液中由Rn-Li和含有M的金属卤化物制备烃基锂金属碱，其中n为1、2、3、4或5；以及由G1和所述烃基锂金属碱制备混合的金属lithiateH1。28.如权利要求27所述的方法，其中R2为甲基、乙基或丙基。29.如权利要求27或28所述的方法，其中R2为甲基。30.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中R3为甲基、乙基或丙基。31.如权利要求27-30中任一项所述的方法，其中R3为甲基。32.如权利要求27-31中任一项所述的方法，其中R为丁基。33.如权利要求27-32中任一项所述的方法，其中X为Cl。34.如权利要求27-33中任一项所述的方法，其中X为Br。35.如权利要求27-34中任一项所述的方法，其中M为第II族金属。36.如权利要求27-35中任一项所述的方法，其中M为Mg。37.如权利要求27-36中任一项所述的方法，其中所述烃基锂金属碱为碱式烃基锂镁酸盐。38.如权利要求27-37中任一项所述的方法，其中所述烃基锂金属碱为Bu4MgLi2。39.如权利要求27-38中任一项所述的方法，其中式H1...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼尔·S·库特歇尔，珍妮弗·林恩·盖奇，托马斯·L·利特尔，韦恩·道格拉斯·卢克，伊利莎白·C·A·布罗特，马尔科·乔纳斯，迈克尔·詹姆斯·麦克德莫特，卡尔·E·瑞内克，
申请(专利权)人：奥默罗斯公司，
类型：发明
国别省市：美国;US