双环脲激酶抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供式(I)、(II)和(III)的化合物。提供的化合物能够结合蛋白激酶(例如，SIK)且可用于在受试者或细胞中调节(例如，抑制)蛋白激酶(例如，SIK，(例如，SIK1、SIK2或SIK3))的活性。提供的化合物可用于在需要的受试者中治疗或预防疾病(例如，增殖性疾病、肌肉骨骼病、遗传性疾病、血液疾病、神经性疾病、疼痛病症、精神性疾病、或代谢疾病)。还提供包含或涉及本文所述的化合物的药物组合物、试剂盒、方法和用途。

Bicyclic Urokinase Inhibitors and Their Applications

Compounds of formulas (I), (II) and (III) provided by the present invention. The compounds provided can bind to protein kinases (e.g., SIK) and can be used to regulate (e.g., inhibit) the activity of protein kinases (e.g., SIK (e.g., SIK1, SIK2 or SIK3) in subjects or cells. The compounds provided can be used to treat or prevent diseases (e.g., proliferative diseases, musculoskeletal diseases, hereditary diseases, blood diseases, neurological diseases, pain disorders, psychiatric diseases, or metabolic diseases) in subjects in need. Pharmaceutical compositions, kits, methods and uses containing or relating to the compounds described herein are also provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双环脲激酶抑制剂及其用途相关申请本专利技术根据35U.S.C.§119(e)要求2016年7月5日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.62/358,524的优先权，将其在此引入作为参考。
技术介绍
蛋白激酶抑制剂是阻断蛋白激酶作用的酶抑制剂。蛋白激酶是一种将磷酸基团添加到蛋白质或其他有机分子中的酶。磷酸化涉及广泛的疾病，例如与蛋白激酶(例如，盐可诱导激酶(SIK)，例如SIK1、SIK2或SIK3)的异常活性(例如，活性增加)相关的疾病。SIK(例如，SIK1、SIK2或SIK3)是腺苷一磷酸激活的蛋白激酶(AMPK)家族中的丝氨酸/苏氨酸激酶。(见1-4)。示例性蛋白激酶相关的疾病包括，但不限于，增殖性疾病(例如，癌症，良性赘生物，病理性血管发生，炎性疾病和自身免疫性疾病)和肌肉骨骼病。已显示抑制蛋白激酶，从而抑制底物蛋白的磷酸化，可用于治疗这些疾病。例如，阿法替尼，一种ErbB抑制剂，可用于治疗非小细胞肺癌；阿西替尼，一种VEGFR，PDGFR和c-KIT抑制剂，可用于治疗肾细胞癌；博舒替尼，一种Bcr-Abl抑制剂，可用于治疗慢性髓细胞性白血病；卡博替尼，一种c-Met和VEGFR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.05 US 62/358,5241.式(I)的化合物:或其药学上可接受的盐，其中:RA为取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环基，条件是所述取代或未取代的杂环基不为取代或未取代的3-吡咯烷基；RA1在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Rb)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(＝NRb)Ra、–C(＝NRb)ORa、–C(＝NRb)N(Rb)2、–C(＝O)Ra、–C(＝O)ORa、–C(＝O)N(Rb)2、–NO2、–NRbC(＝O)Ra、–NRbC(＝O)ORa、–NRbC(＝O)N(Rb)2、–OC(＝O)Ra、–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Rb)2；Ra在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基；Rb在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基，或任选两个Rb与介于它们之间原子一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；k为0、1、2、3或4；RB在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Rb)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(＝NRb)Ra、–C(＝NRb)ORa、–C(＝NRb)N(Rb)2、–C(＝O)Ra、–C(＝O)ORa、–C(＝O)N(Rb)2、–NO2、–NRbC(＝O)Ra、–NRbC(＝O)ORa、–NRbC(＝O)N(Rb)2、–OC(＝O)Ra、–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Rb)2；m为0、1、2、3、4或5；RC为氢、卤素、或取代或未取代的C1-6烷基；RD为氢、卤素、或取代或未取代的C1-6烷基；RE为氢、卤素、或取代或未取代的C1-6烷基；RF为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；环A为取代或未取代的苯基；取代或未取代的多环芳基；取代或未取代的5-或6-元单环杂芳基；或取代或未取代的多环杂芳基；RG在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Rb)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(＝NRb)Ra、–C(＝NRb)ORa、–C(＝NRb)N(Rb)2、–C(＝O)Ra、–C(＝O)ORa、–C(＝O)N(Rb)2、–NO2、–NRbC(＝O)Ra、–NRbC(＝O)ORa、–NRbC(＝O)N(Rb)2、–OC(＝O)Ra、–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Rb)2；n为0、1、2、3或4，条件是化合价允许；L为键或取代或未取代的C1-6烃链，任选其中烃链的一个或多个链原子独立地被以下代替：–C(＝O)–、–O–、–S–、–NRb–、–N＝，或＝N–；且RH为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基、–OH或–N(Rc)2，其中Rc在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基，或任选两个Rc与介于它们之间原子一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。2.权利要求1所述的化合物，其中RA为3.权利要求1所述的化合物，其中RA为4.权利要求1所述的化合物，其中RA为5.权利要求1所述的化合物，其中RA为6.权利要求1所述的化合物，其中RA为取代或未取代的杂环基，条件是所述取代或未取代的杂环基不为取代或未取代的3-吡咯烷基。7.权利要求1所述的化合物，其中RA为取代或未取代的四氢吡喃基。8.权利要求1-7任一项的化合物，其中RB为卤素或甲基。9.权利要求1-8任一项的化合物，其中环A为苯基。10.权利要求1-8任一项的化合物，其中环A为吡唑或吡啶基。11.权利要求1-10任一项的化合物，其中L为键。12.权利要求1-10任一项的化合物，其中L为未取代的C1-3烃链，任选其中烃链的一个或多个链原子独立地被以下代替：–O–或–NRb–。13.权利要求12所述的化合物，其中烃链的一个链原子独立地被以下代替：–O–。14.权利要求13所述的化合物，其中L为式:其中lA指示与环A的连接点，且lR指示与RH的连接点。15.权利要求12所述的化合物，其中L为式:其中lA指示与环A的连接点，且lR指示与RH的连接点。16.权利要求12所述的化合物，其中L为式：其中lA指示与环A的连接点，且lR指示与RH的连接点。17.权利要求1-16任一项的化合物，其中RH为甲基或乙基。18.权利要求1-16任一项的化合物，其中RH为取代或未取代的杂环基。19.权利要求18所述的化合物，其中RH为取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基、或取代或未取代的哌嗪基。20.权利要求1-16任一项的化合物，其中RH为取代或未取代的C1-6烷基。21.权利要求1-16任一项的化合物，其中RH为–OH。22.权利要求1-16任一项的化合物，其中RH为–N(Rc)2。23.权利要求22所述的化合物，其中Rc在每种情况下为取代或未取代的C1-6烷基。24.权利要求22所述的化合物，其中Rc在每种情况下为甲基。25.权利要求1-24任一项的化合物，其中RC为氢。26.权利要求1-25任一项的化合物，其中RD为氢。27.权利要求1-26任一项的化合物，其中RE为氢。28.权利要求1-27任一项的化合物，其中RF为氢。29.权利要求1-24任一项的化合物，其中RC、RD、RE和RF各自为氢。30.权利要求1-29任一项的化合物，其中RG的至少一种情况为取代或未取代的C1-3烷基。31.权利要求1-30任一项的化合物，其中RG的至少一种情况为卤素。32.权利要求31所述的化合物，其中RG的至少一种情况为Br、Cl、或F。33.权利要求30所述的化合物，其中RG的至少一种情况为甲基、乙基或–CF3。34.权利要求1-33任一项的化合物，其中RG的至少一种情况为–ORa，其中Ra为取代或未取代的C1-6烷基。35.权利要求34所述的化合物，其中RG的至少一种情况为–OMe、–OEt或–O(iPr)。36.权利要求1-35任一项的化合物，其中RG的至少一种情况为取代或未取代的吗啉基、或取代或未取代的哌嗪基。37.权利要求36所述的化合物，其中RG的至少一种情况为式：38.权利要求1-37任一项的化合物，其中n为0、1或2。39.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式:或其药学上可接受的盐。40.权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物不为下式:或其药学上可接受的盐。41.式(II)的化合物或其药学上可接受的盐:其中:RJ为取代或未取代的碳环基；RB在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Rb)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(＝NRb)Ra、–C(＝NRb)ORa、–C(＝NRb)N(Rb)2、–C(＝O)Ra、–C(＝O)ORa、–C(＝O)N(Rb)2、–NO2、–NRbC(＝O)Ra、–NRbC(＝O)ORa、–NRbC(＝O)N(Rb)2、–OC(＝O)Ra、–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Rb)2；Ra在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基或连接至硫原子时的硫保护基；Rb在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基，或任选两个Rb与介于它们之间原子一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环；m为0、1、2、3、4或5；RC为氢、卤素、或取代或未取代的C1-6烷基；RD为氢、卤素、或取代或未取代的C1-6烷基；RE为氢、卤素、或取代或未取代的C1-6烷基；RF为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基；环A为取代或未取代的苯基；取代或未取代的多环芳基；取代或未取代的5-或6-元单环杂芳基；或取代或未取代的多环杂芳基；RG在每种情况下独立地为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–ORa、–N(Rb)2、–SRa、–CN、–SCN、–C(＝NRb)Ra、–C(＝NRb)ORa、–C(＝NRb)N(Rb)2、–C(＝O)Ra、–C(＝O)ORa、–C(＝O)N(Rb)2、–NO2、–NRbC(＝O)Ra、–NRbC(＝O)ORa、–NRbC(＝O)N(Rb)2、–OC(＝O)Ra、–OC(＝O)ORa或–OC(＝O)N(Rb)2；n为0、1、2、3或4，条件是化合价允许；且RK为未取代的甲基、取代或未取代的杂环基、–ORa或–N(Rc)2，其中Rc在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、或氮保护基，或任选两个Rc与介于它们之间原子一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。42.权利要求41所述的化合物，其中RJ为取代或未取代的4-至6-元碳环基。43.权利要求41所述的化合物，其中RJ为取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或取代或未取代的环己基。44.权利要求41-43任一项的化合物，其中RK为取代或未取代的杂环基。45.权利要求44...

【专利技术属性】
技术研发人员：NS格雷，Y梁，HG蔡，T桑德伯格，A夏姆吉，R泽维尔，DE费希尔，N穆贾希德，
申请(专利权)人：布罗德研究所股份有限公司，达纳法伯癌症研究所股份有限公司，通用医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US