肽酰精氨酸脱亚胺酶抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，以及它们的药物组合物、药物制剂及用途。X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、环B和m如说明书中所定义。本发明专利技术所涉及的化合物对肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4具有抑制作用，可以用于治疗多种病症，例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、囊性纤维化、癌症、皮肤型红斑狼疮、哮喘和银屑病。

Peptidyl Arginine Deiminase Inhibitors and Their Applications

【技术实现步骤摘要】
肽酰精氨酸脱亚胺酶抑制剂及其用途
本专利技术属于医药
，具体涉及通式(I)所表示的肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4抑制剂化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，以及它们的药物组合物、药物制剂及用途。本专利技术所涉及的化合物对肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4具有抑制作用，可以用于治疗多种病症，例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、囊性纤维化、癌症、皮肤型红斑狼疮、哮喘和银屑病。
技术介绍
PAD4是肽酰精氨酸脱亚胺酶(peptidylargininedeiminase，PAD)家族的一员，具有同型二聚体的结构，是Ca2+依赖性酶，每个单体含有5个钙离子结合位点，由663个氨基酸残基组成，分子量为74kDa，在Ca2+的存在下将蛋白多肽中的精氨酸残基催化生成瓜氨酸。瓜氨酸化后的蛋白质往往改变其原有分子构象，从而导致蛋白质的生化活性亦发生改变，并参与多种生理和病理反应。比如，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、血管炎、癌症等。类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)是一种慢性、炎性、系统性的自体免疫疾病，主要临床表现为小关节滑膜所致的关节肿痛，继而软骨破坏、关节间隙变窄、关节僵直、畸形等功能性障碍。世界范围内的发病率为0.4％-1％，其中，中国约有500万名类风湿性关节炎患者。该疾病在女性人群中更加高发，女性与男性发病率比值为3:1，发病年龄主要集中在25-55周岁。研究发现RA患者血清中PAD4含量明显升高，患者机体可产生自身抗PAD4抗体，并且PAD4瓜氨酸化多种蛋白质，引起机体自身的免疫反应，参与RA的发生与发展。如波形蛋白发生瓜氨酸化后，瓜氨酸肽段被HLA-DR分子识别，引发T细胞免疫反应。另外，多发性硬化症(multiplesclerosis，MS)患者脑中PAD4表达升高，因此，PAD4抑制剂也可以用于治疗多发性硬化症。同时组蛋白瓜氨酸化与嗜中性粒细胞细胞外Trap(NET)的形成(先天性免疫反应机制)有关，而PAD4抑制剂可以降低多种疾病病理学下的嗜中性粒细胞活性。因此，PAD4抑制剂可以用于因NET形成所导致的组织损伤疾病。这些疾病包括，但不限于系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、血管炎、囊性纤维化和哮喘等。另外，NET形成与皮肤疾病的病理学相关，比如银屑病和皮肤型红斑狼疮等。因此，PAD4抑制剂也可以用于治疗由于NET形成引起的皮肤疾病。除此之外，PAD4抑制剂也可以用于治疗癌症，目前已在众多癌症中证实了PAD4的过表达。目前靶向PAD的抑制剂均处于临床前研究阶段，都是针对其催化活性位点，主要分为不可逆抑制剂和可逆抑制剂两大类：第一类主要是PAD酶底物类似物，即模拟肽，为非选择性抑制剂，包括卤脒类、O-卤脒类和三肽类。第二类主要为PAD4选择性可逆抑制剂，WO2014/015905A1公开了如下结构的化合物(GSK199)。GSK199目前处于临床前研究阶段，主要的适应症是类风湿性关节炎(RA)，但其体外酶学活性仍未达到理想水平。目前在研的PAD4抑制剂品种较少，为了更好的满足巨大的临床需求，我们旨在开发出具有较高活性、成药性更好的PAD4抑制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4抑制剂的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体。本专利技术化合物具有良好的肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4激酶抑制活性，可用于治疗或者预防由肽酰精氨酸脱亚胺酶PAD4介导的疾病。本专利技术采用的技术方案如下：通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：其中，X和Y分别独立地为CR6或者N；R1为氢或C1-6烷基；R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-L1-Cy1，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L1不存在或者为C1-6亚烷基，Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；R4为氢、氰基、3-6元环烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；R5为氢、卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L2不存在或者为C1-6亚烷基、C1-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C1-6亚烷氨基，Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy2可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；R6为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；R7为氢或C1-6烷基；R8为氢、卤素、氰基、氨基、羟基、-L3-Cy3，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基，L3不存在或者为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基，Cy3为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy3可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；R9为氢或C1-6烷基；或者，R8和R9与所连接的N形成未被取代或被取代基取代的4-7元杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基，所述取代基选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、-L4-Cy4，L4不存在或者为C1-6亚烷基，Cy4为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基；环B为或5元杂芳基；其中，环B与的稠合，*端向上，#端向下，未指明*端和#端的，可以任意方向稠合；条件是，当环B为且R8和R9与所连接的N形成时，X为N；当环B为且X为CR6时，R8和R9与所连接的N形成m为0-4的整数。在一个实施方案中，X为CR6，Y为N。在一个实施方案中，Y为CR6，X为N。在一个实施方案中，X和Y分别独立地为CR6。在一个实施方案中，X和Y分别独立地为N。在一个实施方案中，R1为氢。在一个实施方案中，R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。在另一个实施方案中，R2为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基。在另一个实施方案中，R2为C1-6烷氧基。在另一个实施方案中，R2为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基。在另一个实施方案中，R2为甲氧基。在一个实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：

【技术特征摘要】
2018.02.26 CN 2018101589007;2018.12.11 CN 201811511.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体：其中，X和Y分别独立地为CR6或者N；R1为氢或C1-6烷基；R2为氢、C1-6烷基、3-6元环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、-L1-Cy1，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L1不存在或者为C1-6亚烷基，Cy1为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy1可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；R4为氢、氰基、3-6元环烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基；R5为氢、卤素、氰基、氨基、羟基、-L2-Cy2，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基，L2不存在或者为C1-6亚烷基、C1-6亚烷氧基、C2-6亚烯基、C1-6亚烷氨基，Cy2为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy2可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；R6为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基；R7为氢或C1-6烷基；R8为氢、卤素、氰基、氨基、羟基、-L3-Cy3，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基，L3不存在或者为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基，Cy3为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy3可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；R9为氢或C1-6烷基；或者，R8和R9与所连接的N形成未被取代或被取代基取代的4-7元杂环基、6-11元并杂环基、7-12元螺杂环基、6-10元桥杂环基，所述取代基选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、-L4-Cy4，L4不存在或者为C1-6亚烷基，Cy4为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基；环B为或5元杂芳基；其中，环B与的稠合，*端向上，#端向下，未指明*端和#端的，可以任意方向稠合；条件是，当环B为且R8和R9与所连接的N形成时，X为N；当环B为且X为CR6时，R8和R9与所连接的N形成m为0-4的整数。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体和互变异构体，其中，X和Y分别独立地为CR6或者N；R1为氢或C1-6烷基；R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；R3为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基；R4为氢、氰基、3-6元环烷基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基、3-6元环烷基取代的C1-6烷基；R5为氢、卤素、氰基、氨基、羟基，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；R6为氢或C1-6烷基；R7为氢或C1-6烷基；R8为氢、卤素、氰基、氨基、羟基、-L3-Cy3，或未被取代或被卤素、氰基、氨基、羟基取代的C1-6烷基，L3不存在或者为C1-6亚烷基，Cy3为3-6元环烷基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，Cy3可任选被氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代；R9为氢或C1-6烷基；或者，R8和R9与所连接的N形成未被取代或被取代基取代的5-6元杂环基、7-10元并杂环基、7-11元螺杂环基、7-10元桥杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，李琳，
申请(专利权)人：南京药捷安康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32