一种岩白菜素的衍生物、制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及医药领域，特别涉及一种岩白菜素的衍生物、制备方法及应用。本发明专利技术岩白菜素的衍生物，具有以下结构，其中，R1为苯环、不同取代的苯基、吡啶、不同取代的吡啶基或脂肪链中的一种，这类衍生物是二氢异香豆素类化合物，结构中具有一个内酯环，可以在抗癌药物中得到应用。

【技术实现步骤摘要】
一种岩白菜素的衍生物、制备方法及应用
本专利技术涉及医药领域，特别涉及一种岩白菜素的衍生物、制备方法及应用。
技术介绍
癌症(Cancer)是当前危害人类生命和健康的严重疾病之一，目前化疗仍是其主要治疗手段之一。上个世纪九十年代以来，全世界已经有二百余种抗癌药物处于研究开发中，已有数十种化疗或辅助药物用于临床治疗，但是大多数药物只能缓解病情。且现有抗肿瘤药物大多数是化学合成药，存在着毒副作用大、易产生耐药性等问题。所以从自然界中寻找高效低毒的天然抗癌肿瘤活性化合物或进行结构改造合成其衍生物就成为当前抗肿瘤药物研究中的一个重要趋势。岩白菜素(bergemn)为天然植物岩白菜中的主要活性成分，是一种二氢异香豆素类化合物，结构中具有一个内酯环，除岩白菜外也存在于其它植物中，是一种丰富易得的天然单体化合物。本专利技术所述的岩白菜素是从天然植物鬼灯檠中分离得到，现已经分离出成品(可参考文献：王俊平,李百华.鬼灯檠中岩白菜素的含量测定[J].中成药,1991,13(2):31-32.)。其具体的结构如下结构式所示：本申请设计、合成了一系列结构新颖的岩白菜素衍生物，通过细胞水平抗肿瘤活性测试，我们发现此类化合物有很好的抗肿瘤活性，希望能够发展成为新的用于癌症的优良药物。
技术实现思路
本专利技术的第一目的是提供一种岩白菜素的衍生物。为达到上述目的，具体采用如下的技术方案：一种岩白菜素的衍生物，具有以下结构，其中，R1为苯环、不同取代的苯基、吡啶、不同取代的吡啶基或脂肪链中的一种。优选地，R1为苯环、苯环上至少一个氢原子被CH3-O-、-CN、-NO2、卤素或C1-C4的烷基取代的苯基、吡啶、至少一个氢原子被卤素取代的吡啶基、酯基、C1-C5的烷基或含羟基的脂肪链中的一种。更优选地，R1为苯环、苯环上一个氢原子被CH3-O-、-CN、-NO2、-F或C1-C4的烷基取代的苯基、吡啶、一个氢原子被-Cl取代的吡啶基、酯基、C4-C5的烷基或含羟基的脂肪链中的一种。最为本专利技术的最佳实施方式，岩白菜素的衍生物具有以下结构：(1)、化合物1是在岩白菜素的苯基上引入炔基所得产物；(2)、通式Ⅰ在通式Ⅰ中，R1为-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH3、-COOCH3、-CH2COOCH3、CH2CH2COOCH2CH3或-CH2OH中的一种，下面依次称为化合物2～17。本专利技术的另一目的是提供了岩白菜素衍生物的制备方法，具体的，化合物1的制备方法包括以下步骤：(1)将岩白菜素、KI和K2CO3加入到反应溶剂中，其中，按摩尔比岩白菜素：KI：K2CO3为1：(2～5)：(2～5)，搅拌至完全溶解，加入3-溴丙炔，按摩尔比3-溴丙炔：岩白菜素为(2～5)：1，在室温至100℃条件下反应至转化完全(转化是否完全可以通过TLC检测确定)；(2)向步骤(1)所得的反应体系中加入乙酸乙酯和蒸馏水萃取得有机相，所述有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水Na2SO4粉末干燥；(3)将步骤(2)所得产物经过滤、浓缩，用硅胶柱层析分离纯化，纯化时用体积比为5:1～1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行洗脱，浓缩洗脱液即得化合物1。具体的，步骤(1)所述溶剂选自丙酮、DMF或NMP(N-甲基吡咯烷酮)中的一种，其中当溶剂选用NMP时，效果最佳。溶剂的加入量以完全溶解样品最佳。反应溶剂NMP沸点为203℃，难以蒸馏除去，且与水溶解性好，可以直接加水萃取除去。在步骤(2)中，按体积比乙酸乙酯：蒸馏水：溶剂为(5～10)：(5～10):1。在步骤(2)中，按体积比饱和食盐水：溶剂为(3～5):1。在步骤(2)中，加入无水Na2SO4粉末的量与分出有机相量按重量比(g/g)为1:10～1:15。在步骤(2)中优选的干燥时间为15～30min。作为一种最佳的实施方式，化合物1的制备方法包括以下步骤：(1)将1mmol岩白菜素、3mmolKI和2mmolK2CO3加入到3mLNMP中，室温搅拌至样品完全溶解，再加入3mmol3-溴丙炔，60℃条件下反应4h；(2)向步骤(1)所得反应体系中直接加入15mL乙酸乙酯和15mL的蒸馏水萃取后，得到有机相，所述有机相用10mL的饱和食盐水洗涤，然后用无水Na2SO4粉末干燥15～30min；(3)将步骤(2)所得产物经过滤、浓缩，用硅胶柱层析分离纯化，纯化时用石油醚/乙酸乙酯1/1(V/V)进行洗脱，浓缩洗脱液即得化合物1(单一的白色粉末)。本专利技术的技术方案，通式Ⅰ所代表的岩白菜素衍生物(化合物2-17)的反应历程如下反应式所示：即首先利用岩白菜素制备得到岩白菜素的苯基上被3-溴丙炔取代得到化合物1，然后利用化合物1与叠氮化合物利用点击化学原料反应得到通式Ⅰ所代表的岩白菜素衍生物。目前点击化学反应主要有4种类型：环加成反应、亲核开环反应、非醇醛的羰基化学以及碳碳多键的加成反应。目前广泛应用的点击化学反应是通过Cu(I)或Cu(II)催化，炔基与叠氮基反应生成区域选择性的1,2,3-三氮唑。具体的，利用化合物1(岩白菜素的炔基化产物)与叠氮化合物制备通式Ⅰ所代表的岩白菜素衍生物具体包括以下步骤：在反应容器中加入化合物1和叠氮化合物，按摩尔比化合物1：叠氮化合物为1:(2～5)，然后加入CuSO4·5H2O和维生素C钠，按重量比化合物1：CuSO4·5H2O：维生素C钠为(0.1～0.2)：(0.1～0.2)：1，最后加入体积比为1:1～1:5的THF与H2O的混合溶剂或者体积比为1:1～1:5的t-BuOH与H2O的混合溶剂，使样品充分溶解，室温至100℃条件下进行1,3-偶极环加成反应，反应0.5～5h后即得通式Ⅰ所代表的岩白菜素衍生物。作为一种具体的实施方式，利用岩白菜素的炔基化产物与叠氮化合物制备通式Ⅰ所代表的岩白菜素衍生物具体包括以下步骤：取0.1mmol化合物1与0.25mmol叠氮化合物于25mL干燥的圆底烧瓶中，加入5mg的CuSO4·5H2O，5mg的维生素C钠，在3mLTHF-H2O(V/V＝1/1)或者3mLt-BuOH-H2O(V/V＝1/1)溶剂中常温条件下进行1,3-偶极环加成反应即通式Ⅰ所代表的岩白菜素衍生物。所述岩白菜素的炔基化产物可采用本专利技术提供的制备方法进行制备。所述叠氮化合物可选用现有技术中的任意产品，优选由如下的制备方法制备而得。叠氮化合物的制备方法包括以下步骤：(1)在反应容器中加入卤代化合物与叠氮化钠，按摩尔比卤代化合物：叠氮化钠为1:1～1:5，然后加入DMF使样品充分溶解，25～100℃条件下反应0.5～12h；(2)反应结束后向反应液中加入乙醚和蒸馏水进行萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，分出有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩即得叠氮化合物。具体的，在步骤(1)中所述卤代化合物选自溴化苄、4-甲基氯苄、4-乙基氯苄、4-叔丁基氯苄、对甲氧基氯苄、对氟氯苄、对氰基氯苄、对硝基氯苄、2-氯-5-氯甲基吡啶、2-氯甲基吡啶、1-溴代异戊烷、溴己烷、溴乙酸甲酯、3-溴丙酸甲酯、4-溴丁酸乙酯或2-溴乙醇中的一种。在步骤(2)中，按体积比乙醚：蒸馏水：DMF为(5～10)：(5～10):1。在步骤(2)中，按体积比饱和食盐水：DMF为(3～5):1。在步骤(2)中，无本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种岩白菜素的衍生物，其特征在于，具有以下结构，其中，R1为苯环、不同取代的苯基、吡啶、不同取代的吡啶基或脂肪链中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种岩白菜素的衍生物，其特征在于，具有以下结构，其中，R1为苯基、苯基上至少一个氢原子被CH3-O-、-CN、-NO2、卤素或C1-C4的烷基取代的苯基、吡啶基、至少一个氢原子被卤素取代的吡啶基、-COOCH3、-CH2COOCH3、-CH2CH2COOCH2CH3、C1-C5的烷基或-CH2OH中的一种。2.根据权利要求1所述的岩白菜素的衍生物，其特征在于，R1为-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH3中的一种。3.权利要求1或2所述岩白菜素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将岩白菜素、KI和K2CO3加入到N-甲基吡咯烷酮反应溶剂中，其中，按摩尔比岩白菜素：KI：K2CO3为1：(2～5)：(2～5)，搅拌至完全溶解，加入3-溴丙炔，按摩尔比3-溴丙炔：岩白菜素为(2～5)：1，室温至100℃条件下反应至转化完全；(2)向步骤(1)所得的反应体系中加入乙酸乙酯和蒸馏水萃取得有机相，所述有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水Na2SO4粉末干燥；(3)将步骤(2)所得产物经过滤、浓缩，用硅胶柱层析分离纯化，纯化时用体积比为5:1～1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行洗脱，浓缩洗脱液即得化合物1；在反应容器中加入化合物1...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫福林，杨彦霞，闫建伟，郭兰青，贾建伟，尹延彦，冀紫阳，庄方方，殷田田，梁会娟，
申请(专利权)人：新乡医学院，
类型：发明
国别省市：河南;41