嘧啶并三氮唑类化合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)化合物或其异构体、其水合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术还涉及所述化合物或其异构体、其水合物或其药学上可接受的盐的制备方法、含有其的药用组合物及其在制备药物中的用途，所述药物用于抗血小板聚集和治疗相关疾病例如抗血栓。

Pyrimidinyltriazoles and their medical applications

【技术实现步骤摘要】
嘧啶并三氮唑类化合物及其医药用途
本专利技术涉及新型嘧啶并三氮唑类化合物和其抗血小板聚集的用途。本专利技术还涉及所述化合物或其异构体、其水合物或其药学上可接受的盐的制备方法、含有其的药用组合物及其在制备抗血小板聚集或治疗相关疾病例如抗血栓的药物中的用途。
技术介绍
血栓性疾病引发人体机能障碍，每年导致大量患者死亡，成为威胁人类健康的第一杀手，市场亟需用于预防和治疗血栓性疾病的安全有效药物。抗血栓药物主要分抗血小板药物、抗凝血药物和溶栓类药物，其中以抗血小板药物为主。P2Y12受体在血小板活化和聚集过程中起着核心作用，成为抗血小板药物治疗的重要靶点。抗血小板畅销药氯吡格雷为P2Y12受体不可逆性拮抗剂。然而，氯吡格雷因不可逆性抑制血小板，出现一系列副反应而限制了其治疗效果。新出现的替卡格雷等药物以可逆性抑制P2Y12受体的作用机制，显示出更加安全有效的治疗效果。因此，进行抗血小板聚集新型P2Y12受体拮抗剂的研究具有重要意义。替卡格雷(Ticagrelor)为代表环戊基嘧啶并三氮唑类化合物，是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用P2Y12受体，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。比氯吡格雷在预防新的心脏病发作和降低心脏病死亡作用更强大。并于2011年7月FDA批准为抗血小板聚集新药。本领域仍然需要新的有效的抗血小板聚集和治疗相关疾病例如抗血栓的药物。r>
技术实现思路
本专利技术专利意外地发现和提供了新型嘧啶并三氮唑化合物，并在体外活性研究中表现其具有良好抗血小板聚集活性，可用于抗血小板聚集和治疗相关疾病例如抗血栓的药物。具体的，本专利技术提供了通式(I)的化合物或其异构体、其水合物或其药学上可接受的盐，其中R、R’独立代表氢、未取代或被取代基取代的烷基、环烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、苯基烷基、杂环基烷基或苯基，R1代表氢、未取代或被取代基取代的烷基、烯烃、炔烃、环烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、苯基烷基、杂环基烷基、苯基，R2代表氢、未取代或被取代基取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、苯基烷基、杂环基烷基、苯基、芳杂环烷基、芳杂环，R3、R4独立代表氢、未取代或被取代基取代的烷基、环烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、苯基烷基、杂环基烷基、苯基、杂环基，或R4和R5可以和相邻的碳原子一起形成环。其中，所述烷基优选为1-8C烷基，特别是1-4C烷基，包括直链和支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基和叔-丁基等。其中，所述环烷基包括(3-8C)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。其中，所述烷氧基包括1-8C烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。其中，前述取代或被取代基取代的烷基、环烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、苯基烷基、杂环基烷基或苯基中的取代基可为羟基、未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷基、未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷氧基、未取代或被1-3C烷基取代的苯基、未取代或被1-3C烷基取代的苄基。在本专利技术的其中一个方面，所述通式(I)化合物中R、R’独立代表氢、未取代或被取代基取代的烷基、未取代或被取代基取代的苯基烷基。在本专利技术的其中又一个方面，所述取代基为羟基、未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷基、未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷氧基、未取代或被1-3C烷基取代的苯基、未取代或被1-3C烷基取代的苄基。在本专利技术的其中一个方面，所述通式(I)化合物中R1代表氢、未取代或被取代基取代的烷基，所述取代基为未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷基、未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷氧基。在本专利技术的其中一个方面，所述通式(I)化合物中R2代表氢、未取代或被取代基取代的烷基，所述取代基为未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷基、未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷氧基。在本专利技术的其中一个方面，所述通式(I)化合物中R3、R4独立代表氢、未取代或被取代基取代的烷基，所述取代基为未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷基、未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷氧基。如用于本文的，术语“药学上可接受的”通常是指可用于制药学上或医学上可用的，或者虽然不能直接用于制药学或医学，但是可作为制备制药学或医学产品中间体时可以利用，并在最后用于制药学或医学之前通过适宜的方法脱除的。例如药学上可接受的盐，不但包括可用于临床的药用盐，还包括不能直接用于临床，但可在制备本专利技术化合物时使用并在随后的工艺过程中脱除的盐。本专利技术的通式(I)化合物的合适的药学上可接受的盐为例如式I化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)形成的酸加成盐；或铵盐，或与有机碱(如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺)形成的盐。在本专利技术的其中一个方面，所述通式(I)化合物选自：(3R,4S,6R,6S)-6-[7-氨基-5-(硫代丙基)-[1,2,3]三唑嘧啶-3-基]-N,2,2-三甲基环戊-[1,3]-二缩酮-4-甲酰胺；(3R,4S,6R,6S)-6-[7-正丁胺-5-(硫代丙基)-[1,2,3]三唑嘧啶-3-基]-N,2,2-三甲基环戊-[1,3]-二缩酮-4-甲酰胺；(3R,4S,6R,6S)-6-[7-异戊胺-5-(硫代丙基)-[1,2,3]三唑嘧啶-3-基]-N,2,2-三甲基环戊-[1,3]-二缩酮-4-甲酰胺；(3R,4S,6R,6S)-6-[7-苯乙胺-5-(硫代丙基)-[1,2,3]三唑嘧啶-3-基]-N,2,2-三甲基环戊-[1,3]-二缩酮-4-甲酰胺；(3R,4S,6R,6S)-6-[7-(3,4-二甲氧基苯乙胺)-5-(硫代丙基)-[1,2,3]三唑嘧啶-3-基]-N,2,2-三甲基环戊-[1,3]-二缩酮-4-甲酰胺；(3R,4S,6R,6S)-6-[7-(N-乙基丁胺)-5-(硫代丙基)-[1,2,3]三唑嘧啶-3-基]-N,2,2-三甲基环戊-[1,3]-二缩酮-4-甲酰胺。本专利技术的化合物特别适合用于抗血小板聚集。本专利技术的通式(I)化合物的合适的水合物为如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物或其可选择的组合量。专利技术人出乎意料地发现通式(I)化合物或其异构体、其水合物或其药学上可接受的盐具有抗血小板聚集的作用。由此，本专利技术的通式(I)化用于本专利技术的通式(I)化合物可通过下述方法制备(流程中的化合物14b的合成为例)：在本专利技术的其中一个方面，提供一种药用组合物，它包含上文限定的通式(I)化合物或其异构体、其水合物或其药学上可接受的盐，以及与之混合的药学上可接受的赋形剂，例如稀释剂或载体。所述药用组合物用于抗血小板聚集或治疗血小板聚集相关疾病。本专利技术的药用组合物可用本领域熟知的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物或其异构体、其水合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物或其异构体、其水合物或其药学上可接受的盐，



其中
R、R’独立代表氢、未取代或被取代基取代的烷基、环烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、苯基烷基、杂环基烷基或苯基，
R1代表氢、未取代或被取代基取代的烷基、烯烃、炔烃、环烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、苯基烷基、杂环基烷基、苯基，
R2代表氢、未取代或被取代基取代的烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、苯基烷基、杂环基烷基、苯基、芳杂环烷基、芳杂环，
R3、R4独立代表氢、未取代或被取代基取代的烷基、环烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、苯基烷基、杂环基烷基、苯基、杂环基，或R4和R5可以和相邻的碳原子一起形成环。


2.权利要求1的化合物或其异构体、其水合物或其药学上可接受的盐，其中R、R’独立代表氢、未取代或被取代基取代的烷基、未取代或被取代基取代的苯基烷基。


3.权利要求2的化合物或其异构体、其水合物或其药学上可接受的盐，其中所述取代基为羟基、未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷基、未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷氧基、未取代或被1-3C烷基取代的苯基、未取代或被1-3C烷基取代的苄基。


4.权利要求1的化合物或其异构体、其水合物或其药学上可接受的盐，其中R1代表氢、未取代或被取代基取代的烷基，所述取代基为未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷基、未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷氧基。


5.权利要求1的化合物或其异构体、其水合物或其药学上可接受的盐，其中R2代表氢、未取代或被取代基取代的烷基，所述取代基为未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷基、未取代或被1-3C烷基取代的1-3C烷氧基。


6.权利要求1的化合物或其异构体、其水合物或其药学上可接受的盐，其中R3、R4独立代表氢、未取代或被取代基取代的烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵海峰，
申请(专利权)人：杭州沧海帆医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33