【技术实现步骤摘要】
作为BTK抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和药物组合物本申请是申请日为2017年4月25日、申请号为201710277829.X、专利技术名称为“作为BTK抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和药物组合物”的专利技术申请的分案申请。
本专利技术属于药物化学
,具体地说,涉及一种新型高效、选择性好、具有良好的药代动力学性质的、作为BTK抑制剂的吡唑并嘧啶类衍生物及其制备方法和药物组合物。
技术介绍
蛋白激酶是人体内生物酶中的最大家族,包括超500种蛋白质。特别地,对于酪氨酸激酶,其酪氨酸残基上的酚官能团能被磷酸化,从而发挥重要的生物信号传导的作用。酪氨酸激酶家族拥有控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性己经被阐明了与许多人体疾病密切相关,这些疾病包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种细胞质非受体酪氨酸激酶,属于TEC激酶家族(共有5个成员BTK,TEC,ITK,TXK,BMX)一员。BTK基因位于X-染色体的Xq21.33-Xq22,共有19外显子,跨越37.5kb基因组DNA。除了T细胞和浆细胞外,BTK表达在几乎所有造血细胞上,尤其在B淋巴细胞发生,分化,信号和生存中发挥必不可少的作用。B细胞是通过B细胞受体(BCR)被活化的,而BTK在BCR信号通路中起到了决定性的作用。B细胞上的BCR被活化后,会引起BTK的激活,然后导致下游的磷脂酶C(PLC)浓度增加,并激活IP3和DAG信号通路。这一信号通路可以促进细胞的增殖、粘附和存活。BTK ...
【技术保护点】
1.一种吡唑并嘧啶化合物,如式(I)所示,其立体异构体、互变异构体,或药学上可接受的盐:/n
【技术特征摘要】
20160516 CN 20161032300801.一种吡唑并嘧啶化合物,如式(I)所示,其立体异构体、互变异构体,或药学上可接受的盐:
这里,
n,m独立地取自于0、1或2;
L是O,-C(O)-,-C(O)NH-,-CH2-,S,S(O),NH或S(O)2;
A取自于取代或未取代的苯环、或者取代或未取代的杂芳环,并且与母核及L的连接位点是任选的;
B独立地取自于取代或未取代的脂肪环、取代或未取代的杂环、取代或未取代的苯环、或者取代或未取代的杂芳环,并且与L的连接位点是任选的;
R1和R2各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷基、卤素、氰基,或者R1和R2与它们相连的碳原子一起形成三元碳环或四元碳环,或者R1和R2合并为氧代基;
Y选自氰基、或这里,R3、R4、R5和R6各自独立地取自于氢、未取代的C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-4烷基、卤素、氰基、或-(CH2)qN(RaRb),这里,q为1、2、3、或4,Ra和Rb各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷基;
并规定,当R1和R2都是氢时,A是苯基,L是O,B是4-氯苯基、3-氯吡啶-6-基、2,4-二氟苯基;Y是4-羟基丁-2-烯酰基、丁-2-炔酰基、或氰基;
或,当R1和R2都是氢时,A是苯基,L是C(O)-、或-CH2-,B是吗啉-4-基;Y为氰基;
或,当R1和R2都是氢时,A是吡唑基,L是S(O)2、或-CH2-,B是苯基、或环丙基;Y为氰基;
或,当R1和R2都是氢时,A是吡啶基,L是NH、或O,B是吡喃-4-基、或环己基;Y为氰基。
2.如权利要求1所述的化合物,其中,n,m独立地取自于0、1或2;L为O,-C(O)-,-C(O)NH-,-CH2-,NH或S,更优选地为O,-C(O)NH-,NH。
3.如权利要求1所述的化合物,其中,A取自于取代或未取代的苯环、或者取代或未取代的杂芳环,并且与母核及L的连接位点是任选的;B独立地取自于取代或未取代的脂肪环、取代或未取代的杂环、取代或未取代的苯环、或者取代或未取代的杂芳环,并且与L的连接位点是任选的;这里:
所述取代的苯环是指苯基上任意位置被任选的下列取代基所取代,所述取代基选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基;优选地,所述取代的苯环为氟取代的苯基、或氯取代的苯基,更优选地为2,4-二氟苯基、或4-氯苯基;
所述未取代的杂芳环是指呋喃、吡咯、噻吩、恶唑、异恶唑、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、恶二唑、三氮唑、噻二唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪;所述取代的杂芳环是指以上基团上任意位置被任选的下列取代基所取代,所述取代基选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基;更优选地,所述取代的吡啶为氯代吡啶,特别优选地为4-氯-吡啶-2-基;
所述未取代的脂肪环是指环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷;所述取代的脂肪环是指以上基团上任意位置被任选的下列取代基所取代,所述取代基选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基;
所述未取代的杂环是指四氢呋喃、四氢吡喃、四氢吡咯、哌啶、其中w取自0、1或2;所述取代的杂环是指以上基团上任意位置被任选的下列取代基所取代,所述取代基选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。
4.如权利要求1所述的化合物,其中,R1和R2其中一个为氢、而另一个为C1-C4烷基,或者R1和R2与它们相连的碳原子一起形成环丙基;更优选地,R1和R2都是氢,或者其中一个是氢而另一个为甲基,或者R1和R2与它们相连的碳原子一起形成环丙基。
5.如权利要求1所述的化合物,其中,优选地...
【专利技术属性】
技术研发人员:吴予川,
申请(专利权)人:苏州信诺维医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏;32
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