作为BTK抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和药物组合物技术

技术编号:24158306 阅读:48 留言:0更新日期:2020-05-15 23:30
本发明专利技术公开了一种如式(I)所示的新型吡唑并嘧啶化合物,及其立体异构体,或药学上可接受的盐,或溶剂化物,或前药,其中各取代基的定义详见说明书。此外,本发明专利技术还公开了上述化合物的制备方法、药物组合物及其用途。

【技术实现步骤摘要】
作为BTK抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和药物组合物本申请是申请日为2017年4月25日、申请号为201710277829.X、专利技术名称为“作为BTK抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和药物组合物”的专利技术申请的分案申请。
本专利技术属于药物化学
,具体地说,涉及一种新型高效、选择性好、具有良好的药代动力学性质的、作为BTK抑制剂的吡唑并嘧啶类衍生物及其制备方法和药物组合物。
技术介绍
蛋白激酶是人体内生物酶中的最大家族,包括超500种蛋白质。特别地,对于酪氨酸激酶,其酪氨酸残基上的酚官能团能被磷酸化,从而发挥重要的生物信号传导的作用。酪氨酸激酶家族拥有控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性己经被阐明了与许多人体疾病密切相关,这些疾病包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种细胞质非受体酪氨酸激酶,属于TEC激酶家族(共有5个成员BTK,TEC,ITK,TXK,BMX)一员。BTK基因位于X-染色体的Xq21.33-Xq22,共有19外显子,跨越37.5kb基因组DNA。除了T细胞和浆细胞外,BTK表达在几乎所有造血细胞上,尤其在B淋巴细胞发生,分化,信号和生存中发挥必不可少的作用。B细胞是通过B细胞受体(BCR)被活化的,而BTK在BCR信号通路中起到了决定性的作用。B细胞上的BCR被活化后,会引起BTK的激活,然后导致下游的磷脂酶C(PLC)浓度增加,并激活IP3和DAG信号通路。这一信号通路可以促进细胞的增殖、粘附和存活。BTK基因突变会导致一种罕见的遗传性B细胞特异性免疫缺陷疾病,被称为X-连锁无丙种球蛋白血症(X-Iinkedagammaglobulinemia,XLA)。在这种疾病中,BTK的功能被抑制,从而导致了B细胞的产生或成熟受阻。患有XLA疾病的男性,体内基本没有B细胞,循环抗体也很少,容易出现严重甚至致命的感染。这有力证明了BTK在B细胞的生长和分化中起着极其重要的作用。小分子BTK抑制剂能与BTK结合,抑制BTK自身磷酸化,阻止BTK的激活。这能阻断BCR通路的信号传导,抑制B淋巴瘤细胞的增殖,破坏瘤细胞的粘附,从而促进瘤细胞的凋亡。并诱导细胞凋亡。这使BTK在B细胞有关的癌症中成为引人注目的药物靶点,尤其是对于B细胞淋巴瘤和白血病,比如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、和抗复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)等。BTK抑制剂除了可以对抗B细胞淋巴瘤和白血病,还可以抑制B细胞自身抗体和细胞因子的产生。在自身免疫性疾病中,B细胞呈递自身抗原,促进T细胞活化分泌致炎症因,既造成组织损伤,同时又激活B细胞产生大量抗体,触发自身免疫反应。T和B细胞相互作用形成反馈调节链,导致自身免疫反应失控,加重组织病理损伤。所以,BTK可以作为自身免疫性疾病,比如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、过敏性疾病(例如食道炎等疾病)的药物靶点。此外也有报道BTK抑制剂可与化疗药或免疫检查点抑制剂联用,在临床试验中对多种实体瘤表现出较好的治疗效果。在目前已上市的药物中,依鲁替尼是由Pharmacyclics和强生公司联合开发的一种不可逆BTK抑制剂,己分别于2013年11月和2014年2月获得FDA批准,用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴性白血病(CLL)。不可逆抑制剂,是以比较牢固的共价键(covalentbond)与酶蛋白中的基团结合的一种化学制剂,不可逆抑制剂通常可以使酶失去活性,从而发挥其独特的高生物学活性。依鲁替尼被FDA定为“突破性”新药,它通过与BTK中的半胱氨酸的巯基发生反应,并形成共价键,使BTK酶失活而发挥疗效。然而,依鲁替尼在给药过程中,易被代谢(被代谢酶氧化代谢成双羟化产物或者被其他含巯基的酶、半胱氨酸、谷胱甘肽等进攻而失活)而影响药效。其临床给药剂量达到了560mg每天,而使病人负担加重。此外,依鲁替尼对除BTK外的一些激酶也有一定的抑制作用,尤其是对EGFR的抑制可导致较严重的皮疹、腹泻等不良反应。因此,本领域仍需发展新一类更为高效、选择性好,良好的药代动力学性质的BTK抑制剂用于相关疾病的治疗。
技术实现思路
本专利技术人研发了一种新型吡唑并嘧啶类衍生物,这些新化合物是蛋白激酶BTK的有效、安全、选择性高的抑制剂。本专利技术的目的是提供一种新型吡唑并嘧啶类衍生物。它是一种新的共价键抑制剂,通过改变其和半胱氨酸反应率,来改善与靶标的亲和性,以提高疗效,选择性和安全性。本专利技术的第二个目的是提供上述衍生物的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供含有上述衍生物的药物组合物。本专利技术的第四个目的是提供上述衍生物的用途。具体地说,第一方面,在本专利技术的实施方案中,本专利技术提供了一种新型吡唑并嘧啶化合物,如式(I)所示,其立体异构体、互变异构体,或药学上可接受的盐,或溶剂化物,或前药:这里,n,m独立地取自于0、1或2;L是O,-C(O)-,-C(O)NH-,-CH2-,S,S(O),NH或S(O)2;A取自于取代或未取代的苯环、或者取代或未取代的杂芳环,并且与母核及L的连接位点可以任选;B独立地取自于取代或未取代的脂肪环、取代或未取代的杂环、取代或未取代的苯环、或者取代或未取代的杂芳环,并且与L的连接位点可以任选;R1和R2各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷基、卤素、氰基,或者R1和R2与它们相连的碳原子一起形成三元碳环或四元碳环,或者R1和R2合并为氧代基;Y选自氰基、或R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-4烷基、卤素、氰基、或-(CH2)qN(RaRb),这里,q为1、2、3、或4,Ra和Rb各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷基;并规定,当R1和R2都是氢时,A是苯基,L是O,B是4-氯苯基、3-氯吡啶-6-基、2,4-二氟苯基;Y是4-羟基丁-2-烯酰基、丁-2-炔酰基、或氰基;或,当R1和R2都是氢时,A是苯基,L是C(O)-、或-CH2-,B是吗啉-4-基;Y为氰基;或,当R1和R2都是氢时,A是吡唑基,L是S(O)2、或-CH2-,B是苯基、或环丙基;Y为氰基;或,当R1和R2都是氢时,A是吡啶基,L是NH、或O,B是吡喃-4-基、或环己基;Y为氰基。在本专利技术的一种实施方案中,本专利技术提供的一种如式(I)所示吡唑并嘧啶化合物,其中,n,m独立地取自于0、1或2;L为O,-C(O)-,-C(O)NH-,-CH2-,NH或S,更优选地为O,-C(O)NH-,NH。在本专利技术的一种实施方案中,本专利技术提供的一种如式(I)所示吡唑并嘧啶化合物,其中,A取自于取代或未取代的苯环或杂芳环,并且与母核及L的连接位点可以任选;B独立地取自于取代或未取代的脂肪环、取代或未取代的杂环、取代或未取代的苯环、或者取代或未取代的杂芳环,并且与L的连接位点可以任选;这里:本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种吡唑并嘧啶化合物,如式(I)所示,其立体异构体、互变异构体,或药学上可接受的盐:/n

【技术特征摘要】
20160516 CN 20161032300801.一种吡唑并嘧啶化合物,如式(I)所示,其立体异构体、互变异构体,或药学上可接受的盐:



这里,
n,m独立地取自于0、1或2;
L是O,-C(O)-,-C(O)NH-,-CH2-,S,S(O),NH或S(O)2;
A取自于取代或未取代的苯环、或者取代或未取代的杂芳环,并且与母核及L的连接位点是任选的;
B独立地取自于取代或未取代的脂肪环、取代或未取代的杂环、取代或未取代的苯环、或者取代或未取代的杂芳环,并且与L的连接位点是任选的;
R1和R2各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷基、卤素、氰基,或者R1和R2与它们相连的碳原子一起形成三元碳环或四元碳环,或者R1和R2合并为氧代基;
Y选自氰基、或这里,R3、R4、R5和R6各自独立地取自于氢、未取代的C1-C4烷基、羟基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-4烷基、卤素、氰基、或-(CH2)qN(RaRb),这里,q为1、2、3、或4,Ra和Rb各自独立地选自氢、未取代的C1-C4烷基;
并规定,当R1和R2都是氢时,A是苯基,L是O,B是4-氯苯基、3-氯吡啶-6-基、2,4-二氟苯基;Y是4-羟基丁-2-烯酰基、丁-2-炔酰基、或氰基;
或,当R1和R2都是氢时,A是苯基,L是C(O)-、或-CH2-,B是吗啉-4-基;Y为氰基;
或,当R1和R2都是氢时,A是吡唑基,L是S(O)2、或-CH2-,B是苯基、或环丙基;Y为氰基;
或,当R1和R2都是氢时,A是吡啶基,L是NH、或O,B是吡喃-4-基、或环己基;Y为氰基。


2.如权利要求1所述的化合物,其中,n,m独立地取自于0、1或2;L为O,-C(O)-,-C(O)NH-,-CH2-,NH或S,更优选地为O,-C(O)NH-,NH。


3.如权利要求1所述的化合物,其中,A取自于取代或未取代的苯环、或者取代或未取代的杂芳环,并且与母核及L的连接位点是任选的;B独立地取自于取代或未取代的脂肪环、取代或未取代的杂环、取代或未取代的苯环、或者取代或未取代的杂芳环,并且与L的连接位点是任选的;这里:
所述取代的苯环是指苯基上任意位置被任选的下列取代基所取代,所述取代基选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基;优选地,所述取代的苯环为氟取代的苯基、或氯取代的苯基,更优选地为2,4-二氟苯基、或4-氯苯基;
所述未取代的杂芳环是指呋喃、吡咯、噻吩、恶唑、异恶唑、吡唑、咪唑、噻唑、异噻唑、恶二唑、三氮唑、噻二唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪;所述取代的杂芳环是指以上基团上任意位置被任选的下列取代基所取代,所述取代基选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基;更优选地,所述取代的吡啶为氯代吡啶,特别优选地为4-氯-吡啶-2-基;
所述未取代的脂肪环是指环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷;所述取代的脂肪环是指以上基团上任意位置被任选的下列取代基所取代,所述取代基选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基;
所述未取代的杂环是指四氢呋喃、四氢吡喃、四氢吡咯、哌啶、其中w取自0、1或2;所述取代的杂环是指以上基团上任意位置被任选的下列取代基所取代,所述取代基选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。


4.如权利要求1所述的化合物,其中,R1和R2其中一个为氢、而另一个为C1-C4烷基,或者R1和R2与它们相连的碳原子一起形成环丙基;更优选地,R1和R2都是氢,或者其中一个是氢而另一个为甲基,或者R1和R2与它们相连的碳原子一起形成环丙基。


5.如权利要求1所述的化合物,其中,优选地...

【专利技术属性】
技术研发人员:吴予川
申请(专利权)人:苏州信诺维医药科技有限公司
类型:发明
国别省市:江苏;32

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