氟代吡咯并嘧啶类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种氟代吡咯并嘧啶类化合物及其制备方法和应用，所述氟代吡咯并嘧啶类化合物具有式I所示结构。本发明专利技术以吡咯并嘧啶类化合物为

Fluoropyrrole pyrimidines and their preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
氟代吡咯并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种氟代吡咯并嘧啶类化合物的合成和标记，特别涉及该化合物作为LRRK2正电子示踪剂在正电子发射显像剂制备中的应用。
技术介绍
帕金森病(PD)是中枢神经系统(CNS)中最常见的神经退行性疾病之一，每1000人中就有一人患病，遗传性帕金森病占所有患者的5-10％。尽管致力于研究PD发病机制，但详细病因尚不清楚，尚未批准有效的治疗方法来预防、治愈或减缓PD的进展。在过去的几十年中，已确定富含亮氨酸的重复激酶2(LRRK2)基因与遗传性帕金森氏病相关，体外研究表明，与野生型相比，帕金森病相关突变导致LRRK2激酶活性增加和GTP水解速率降低，其中最常见的突变是G2019S。LRRK2基因是一种大蛋白，包含中心酶核和多种蛋白相互作用结构域，广泛分布在CNS和其他外周器官中。在啮齿动物大脑中LRRK2表达最高水平区域异质性在纹状体、大脑皮层和海马，在人的大脑，LRRK2大多在壳核和黑质中表达。因此，靶向LRRK2的PET配体有助于研究帕金森氏病的发病机制。正电子发射断层扫描(Positronemissiontomography，PET)是目前唯一用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术，具有很高的灵敏度和特异性，可以从体外无损伤地定量地动态地从分子水平观察药物或代谢物在人体内的生理生化变化，已成为诊断和指导治疗肿瘤心血管病和神经精神疾病的最优手段。
技术实现思路
为了解决现有技术存在的问题，本专利技术提供一种氟代吡咯并嘧啶类化合物，该化合物可以作为LRRK2正电子示踪剂使用，可用于PD与LRRK2关系的基础研究和临床研究，为正电子发射断层显像提供一种研究试剂。本专利技术的第一目的在于提供一种氟代吡咯并嘧啶类化合物，具有如式I所示结构：其中，R1选自：本专利技术提供的上述氟代吡咯并嘧啶类化合物在体内具有极高的稳定性，且体积小，分子量低。本专利技术的第二目的在于提供上述氟代吡咯并嘧啶类化合物的前体化合物，其具有如式Ⅱ所示结构：其中，R1选自：R2选自优选地，R2选自优选的R2所形成的化合物更易于进行亲核取代反应。本专利技术将以上可选用的R2作为亲核取代的基团进行亲核取代反应完成[18F]F-的同位素标记，是因为可以较好的离去，以此基团进行亲核取代得到的氟代吡咯并嘧啶类化合物在体内稳定，不易脱氟，可以准确地对LRRK2进行示踪。本专利技术的第三目的在于提供上述前体化合物的制备方法，具体包括如下步骤：(1)化合物a与SEM-Cl经Hofmann烷基化反应得化合物b；(2)化合物b与R1经Hofmann烷基化反应得化合物c；(3)化合物c与R2-硼酸或R2-硼酸酯经Suzuki偶联反应得化合物d；(4)化合物d与三氟乙酸经酸解脱保护基得式Ⅱ化合物；优选地，步骤(1)以四氢呋喃为溶剂。优选地，步骤(2)以正丁醇为溶剂。优选地，步骤(3)以乙醇：水(4:1)为溶剂。优选地，步骤(4)以二氯甲烷为溶剂。作为更理想的实施方式，所述前体化合物的制备包括如下步骤：(1)将化合物a置于反应瓶中，四氢呋喃溶解后置于冰水浴上，分三次加入NaH，搅拌1-2小时后逐滴加入SEM-Cl，并将反应瓶恢复至室温搅拌3-5小时。加入饱和氯化钠水溶液淬灭反应后，萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，真空浓缩，柱色谱纯化得到化合物b；(2)将化合物b置于反应瓶中，正丁醇溶解后，分别加入DIPEA和胺，回流过夜后真空浓缩，加入0.1M盐酸，过滤收集所得固体，并使用水洗涤得到化合物c；(3)将化合物c、R2-Boronicacid/ester、Pd(dppf)Cl2、K2CO3置于Schlenk反应管中塞上标准口翻口胶塞，然后抽真空充N2，如此反复三次后，N2保护下加入乙醇：水＝4:1体积溶解，并置于100℃反应回流过夜，萃取后真空浓缩，残余物通过硅胶色谱纯化，得到化合物d；(4)将化合物d置于反应瓶中，二氯甲烷溶解后，加入三氟乙酸，室温下搅拌1-2小时，饱和碳酸钾水溶液调节PH≥7，萃取后真空浓缩，得到式Ⅱ化合物。本专利技术所提供的上述制备方法，原料和溶剂等的相对用量，以及减压旋干，柱色谱纯化等操作均为本领域的常规技术手段，本专利技术对此不作特别限定。本专利技术第四目的在于提供上述氟代吡咯并嘧啶类化合物的制备方法，包括：以上述前体化合物为原料，与[18/19F]F-反应制得所述氟代吡咯并嘧啶类化合物；优选地，当使用[18F]F-进行反应时，所述制备方法的具体步骤如下：在纯有机相的条件下，以上述前体化合物为原料，以[18F]F-亲核取代R2进行18F标记。更优选地，为了更好地进行亲核取代反应，使[18F]F-正确地取代R2基团，在制备上述氟代吡咯并嘧啶类化合物的过程中，先使用-SEM将容易影响亲核取代反应的吡咯环上的N保护起来，再经由亲核取代反应和去保护基后制得所述氟代吡咯并嘧啶类化合物，由此，所述制备方法为：具体而言，氟代吡咯并嘧啶类化合物的制备方法，从化合物a到化合物d与前体化合物的制备方法相同，之后的18F标记方法包括如下步骤：(1)将1mg化合物d溶于200μLDMSO后，加入到装有干燥的[18F]F-反应瓶中，压盖，150℃反应20分钟即可实现标记反应，得18F标记的化合物e。(2)将18F标记的化合物f经C18固相萃取后溶解于二氯甲烷(200μL)后缓慢滴加三氟乙酸(200μL)40℃压盖振荡5min。将反应混合物用2M碳酸钾溶液(2mL)将pH值调至中性，C18小柱固相萃取，反相高效液相色谱分离纯化，得到化合物f，也就是如式I所示的氟代吡咯并嘧啶类化合物。本专利技术的另一目的在于提供上述氟代吡咯并嘧啶类化合物或前体化合物在制备正电子发射显像剂中的应用。进一步地，本专利技术提供了上述氟代吡咯并嘧啶类化合物或前体化合物在制备LRRK2正电子示踪剂中的应用。本专利技术的另一目的在于提供一种用于对受试者中枢神经系统或脑组织中LRRK2进行正电子发射断层扫描的系统，所述系统包括检测模块，所述检测模块用于向受试者施用式I所示的氟代吡咯嘧啶类化合物，待其透过血脑屏障进入中枢神经系统或脑组织后，进行PET成像以研究LRRK2介导的疾病特征。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：(1)本专利技术提供一种氟代吡咯并嘧啶类化合物可以作为LRRK2正电子示踪剂使用，利用正电子放射性核素的示踪作用，反映LRRK2在正常和突变状态下的表达差异，对PD机制研究具有重要的意义。特别对于正电子发射断层显像而言，该氟代吡咯并嘧啶类化合物是一种具有很强实用价值的显像剂。(2)本专利技术提供的氟代吡咯并嘧啶类化合物的制备方法可采用目前市面上的正电子药物自动化合成装置，通过预设的控制程序进行全自动合成，避免操作人员直接接触放射性核素，有利于辐射防护。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.氟代吡咯并嘧啶类化合物，其特征在于，具有如式I所示结构：/n

【技术特征摘要】
1.氟代吡咯并嘧啶类化合物，其特征在于，具有如式I所示结构：



其中，R1选自：


2.权利要求1所述的氟代吡咯并嘧啶类化合物的前体化合物，其特征在于，具有如式Ⅱ所示结构：



其中，R1选自：R2选自


3.根据权利要求2所述的前体化合物，其特征在于，R2选自


4.权利要求2或3所述前体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：



(1)化合物a与SEM-Cl经Hofmann烷基化反应得化合物b；
(2)化合物b与R1经Hofmann烷基化反应得化合物c；
(3)化合物c与R2-硼酸或R2-硼酸酯经Suzuki偶联反应得化合物d；
(4)化合物d与三氟乙酸经酸解脱保护基得式Ⅱ化合物；
其中R1和R2的指代同权利要求2或3。


5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)以四氢呋喃为溶剂，和/或，步骤(2)以正丁醇为溶剂，和/或，步骤(3)以体积比为4:1的乙醇和水为溶剂，和/或，步骤(4)以二氯甲烷为溶剂。


6.权利要求1所述氟代吡咯并嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述制...

【专利技术属性】
技术研发人员：李子婧，陈雪媛，张运明，牟钊彪，潘晓东，谢芳，张秋阳，苏融，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：福建;35