钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法技术

本发明专利技术公开了一种4,4‑二甲基‑3,5,8‑三氧杂双环[5,1,0]辛烷，即钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法，本发明专利技术制备工艺方法通过调整投料重量比例，优化反应条件，改善后处理及纯化方法，得到的钆布醇环氧侧链中间体产品杂质含量低，在提高收率的同时大大提高了中间体产品的质量，从而改善钆布醇原料药生产过程中工艺控制的难度，提高钆布醇原料药的质量和合格率；此制备工艺各步骤操作方法简单，溶剂及工艺条件安全易行，实现了环保绿色生产，具有广阔的应用前景。

Process for preparing gadolinium alcohol epoxy side chain intermediates

The invention discloses a 4,4 two 3,5,8 three methyl oxabicyclo [5,1,0] octane, namely gadobutrol epoxy side chain intermediate preparation method, the preparation method of feed weight ratio by adjusting and optimizing the reaction conditions, improve the postprocessing and purification methods, gadobutrol epoxy side chain intermediate products to the low content of impurities, in improving yield and greatly improve the quality of intermediate products, so as to improve the process control of the production process of gadobutrol raw materials in difficulty, improve the quality of gadobutrol API and qualified rate; the preparation of each step processing method is simple, solvent and process conditions safe and easy, to achieve green production, has broad application prospects.

【技术实现步骤摘要】
钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法
本专利技术涉及药物中间体合成
，更具体地讲，涉及一种钆布醇环氧侧链中间体的合成方法。
技术介绍
磁共振成像(MRI)诊断技术是利用磁场中的射频辐射重建图像的技术，其在显现解剖结构和软组织病变方面优于X-射线。然而，在80年代初期，MRI在观察组织结构方面并没有很高的特异性。磁共振对比剂是一种能影响其周围组织弛豫时间的化合物，由于在不同的组织中会产生不同的信号强度，从而可以获得精确的图像。顺磁离子的中央原子或离子外层具有未配对的电子，使之能成为合适的磁共振对比剂。钆(Gd)的外层有7个未配对的电子，所以是一种强有力的顺磁离子。非复合态的钆离子有毒性，但是与无毒性的有机螯合剂形成复合物后几乎能完全消除钆的毒性作用而对其顺磁作用没有明显影响。钆的各种可以静脉注射的螯合剂已经成为磁共振成像(MRI)技术不可或缺的一部分。钆布醇注射液(Gadavist)是以钆为基础的非离子型对比剂，可以静脉注射并用于脑、脊髓、肝脏等核磁共振造影成像检查。FDA于2011年3月批准其上市，用于中枢神经系统患者的磁共振成像(MRI)，可提供中枢神经系统的对比增强影像，以帮助检测和可视化破坏细胞屏障的病变以及中枢神经系统异常的血液供应和循环。钆布醇原料药化学名为10-[(1SR，2RS)-2，3-二羟基-1-(羟甲基)丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸钆配合物，结构式如下式所示：作为影像诊断剂，特别是MRI诊断剂，钆布醇比其他普通药用药品需要更高的纯度，因此，对钆布醇提出更高的质量标准，对钆布醇的合成方法在提高纯度，提高收率，控制单杂含量方面提出的了更高的要求，以满足作为注射诊断剂的需要。在现有的钆布醇的制备合成方法中，方法的优化和改进已经有部分研究报道。然而，由于钆布醇结构的特点，使用现有的制备方法得到的钆布醇的质量再进一步提高已经达到瓶颈，提高钆布醇的纯度具有很大的局限性。钆布醇的环氧侧链中间体是钆布醇的制备方法中关键中间体，化学名为4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷，环氧侧链中间体的纯度及质量极大影响着钆布醇的最终产品质量。目前现有的制备方法中，或者使用浓硫酸作为催化剂，在后处理阶段不能实现绿色无公害促进互利，或者在收率，产品纯度方面存在不足，或者在降低生产成本，以及可绿色工业生产方面还存在不足。因此，对开发钆布醇的环氧侧链中间体的制备工艺方法，尤其是可进行车间放大并实现绿色环保要求的生产制备工艺方法存在需求。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术的目的是提供一种产率高，产品纯度高，杂质少，反应周期短，不使用强酸，操作简便，质量稳定，适合工业化放大生产的钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法。本专利技术的一方面提供了钆布醇环氧侧链中间体(式A)的制备工艺方法，所述制备工艺方法包括以下步骤：步骤1、将化合物A-1与A-2在催化剂存在下进行环合反应，得到化合物A-3；步骤2、将化合物A-3在pH缓冲试剂、碱、双氧水以及混合溶剂存在下进行反应，生成钆布醇环氧侧链中间体化合物(式A)。制备工艺路线如下：根据本专利技术钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法，在步骤1中，所述催化剂是对甲苯磺酸、对甲苯磺酸水合物；优选为对甲苯磺酸一水合物。根据本专利技术钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，在步骤1中，A-1与A-2的重量比(克:克)为1:1.5～1:1.9，优选为1:1.7～1:1.8，更优选为1:1.77。根据本专利技术钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，在步骤1中，催化剂的加入量为A-1重量(克)的0.2％～0.3％，优选0.22％。根据本专利技术钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，在步骤1中，反应温度为70～90℃，反应时间为2～3小时；反应温度优选为80℃。根据本专利技术钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，在步骤1中，在反应时间2-3小时内同时蒸出甲醇副产物，甲醇蒸出量与A-1的重量比(克:克)为0.71:1～0.73:1。根据本专利技术钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，在步骤1中，化合物A-3采用蒸馏方式进行纯化，可以是常压蒸馏或减压蒸馏。根据本专利技术钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，在步骤1中，化合物A-3的纯度为96％以上。根据本专利技术的某些优选实施方式，步骤1实施方式如下：化合物A-1与A-2在对甲苯磺酸一水合物存在下，反应温度为70～90℃下反应2～3小时，在反应时间2～3小时内同时蒸出甲醇副产物，甲醇蒸出量与A-1的重量比(克:克)为0.71:1～0.73:1；反应液除去过量的A-2后再减压蒸馏得到目标化合物A-3；其中，A-1与A-2的投料重量比(克:克)为1:1.77，对甲苯磺酸一水合物的加入量为A-1重量(克)的0.22％。根据本专利技术钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，在步骤2中，pH缓冲试剂为磷酸盐，优选磷酸氢二钠；碱为无机碱，优选为氢氧化钠；双氧水含量为27％～30％；混合溶剂为甲醇、乙腈和水的混合溶剂。根据本专利技术钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，步骤2反应分为三个阶段：化合物A-3投料阶段、氧化反应阶段、后处理纯化阶段。根据本专利技术钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，步骤2中的化合物A-3投料阶段包括化合物A-3、pH缓冲试剂以及混合溶剂投料及升温的操作。根据本专利技术钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，步骤2中的化合物A-3投料阶段中，化合物A-3与pH缓冲试剂的重量比(克:克)为120:1～140:1，优选126:1～139:1；混合溶剂中甲醇、乙腈和水的重量比(克:克:克)为1:(1.0～1.3)：(1.1～1.3)，优选为1：(1.0～1.2)：(1.22～1.3)；更优选为1:1.2:1.26、1:1.17:1.22或1:1.0:1.3；化合物A-3与混合溶剂总量的重量比(克:克)为1:2～1:4；优选为1:2～1:3，更优选为1:2.7～1:3；升温后进入后续氧化阶段。根据本专利技术钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，步骤2中的氧化反应阶段包括双氧水和碱的投料及升温操作。根据本专利技术钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，步骤2中的氧化反应阶段中，双氧水的投料量与化合物A-3的重量比(克:克)为1.1:1～1.2:1，优选为1.16:1～1.18:1；碱的投料为配制为1M的水溶液，1M的碱投料量与化合物A-3的重量比(克:克)为0.4:1～0.6:1，优选为0.47:1～0.52:1；在投料过程中，双氧水的投料持续时间为0.5～2小时，优选1～2小时；浓度为1M的碱水溶液的投料持续时间为3～8小时，优选5～6小时；升温至60～80℃，持续保温时间为6～9小时，优选8～9小时；在投料和升温保温阶段反应液pH为7～9.5。根据本专利技术钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，步骤2中的后处理纯化阶段包括如下操作：加入饱和氯化钠水溶液和二氯甲烷进行后处理；有机相干燥，浓缩除去溶剂得目标化合物A。根据本专利技术钆布醇环氧侧连中间体的制备工艺方法，步骤2中的后处理纯化阶段中，饱和氯化钠水溶液的用量与化合物A-3的重量比(克:克)为1.5:1～1.6:1；二氯甲烷的用量与化合物A-3的重量比(克:克)为2.7:1～3.5:1。根据本专利技术钆布醇环氧侧连中间体的制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法，其特征在于，所述制备工艺方法包括以下制备工艺路线和步骤：所述钆布醇环氧侧链中间体如式A所示：

【技术特征摘要】
1.一种钆布醇环氧侧链中间体的制备工艺方法，其特征在于，所述制备工艺方法包括以下制备工艺路线和步骤：所述钆布醇环氧侧链中间体如式A所示：制备工艺路线如下：步骤1、将化合物A-1与A-2在催化剂对甲苯磺酸水合物存在下进行环合反应，得到化合物A-3；步骤2、将化合物A-3在pH缓冲试剂、碱、双氧水以及混合溶剂存在下进行反应，生成钆布醇环氧侧链中间体化合物A；其中，在步骤1中，对甲苯磺酸水合物优选为对甲苯磺酸一水合物；A-1与A-2的重量比为1:1.5～1:1.9，优选为1:1.7～1:1.8，更优选为1:1.77；催化剂的加入量为A-1重量的0.2％～0.3％，优选0.22％。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，在步骤1中，反应温度为70～90℃，反应时间为2～3小时；在反应时间2-3小时内同时蒸出甲醇副产物，甲醇蒸出量与A-1的重量比为0.71:1～0.73:1。3.根据权利要求1或2所述方法，其特征在于，在步骤1中，化合物A-1与A-2在对甲苯磺酸一水合物存在下，温度为70～90℃反应2～3小时，在反应时间2～3小时内同时蒸出甲醇副产物，甲醇蒸出量与A-1的重量比为0.71:1～0.73:1；反应液除去过量的A-2后再减压蒸馏得到目标化合物A-3；其中，A-1与A-2的投料重量比为1:1.77，对甲苯磺酸一水合物的加入量为A-1重量的0.22％。4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，在步骤2中，反应分为三个阶段：化合物A-3投料阶段、氧化反应阶段、后处理纯化阶段。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在步骤2中，化合物A-3投料阶段包括化合物A-3、pH缓冲试剂以及混合溶剂投料及升温的操作；氧化反应阶段包括双氧水和碱的投料及升温操作；后处理纯化阶段包括如下操作：加入饱和氯化钠水溶液和二氯甲烷进行后处理；有机相干燥，浓缩除去溶剂得目标化合物A。6.根据权利要求4至5中任一项所述方法，其特征在于，在步骤2中，化合物A-3投料阶段中，化合物A-3与pH缓冲试剂的重量比为120:1～140:1，优选126:1～139:1；混合溶剂中甲醇、乙腈和水的重量比为1:(1.0～1.3):(1.1～1.3)，优选为1：(1.0～1.2)：(1.22～1.3)；更优选为1:1.2:1.26、1:1.17:1.22或1:1.0:1.3；化合物A-3与混合溶剂总量的重量比为1:2～1:4；优选为1:2～1:3，更优选为1:2.7～1:3；升温后进入后续氧化阶段。7.根据权利要求4至5中任一项所述方法，其特征在于，在步骤2氧化反应阶段中，双氧水的投料量与化合物A-3的重量比为1.1:1～1.2:1，优选为1.16:1～1.18:1；碱的投料为配制为1M的水溶液，1M的碱投料量与化合物A-3的重量比为0.4:1～0.6:1，优选为0.47:1～0.52:1；在投料过程中，双氧水的投料持续时间为0.5～2小时，优选1～2小时；浓度为1M的碱水溶液的投料持续时间为3～8小时，优选5～6小时；升温至60～80℃，持续保温时间为6～9小时，优选8～9小时；在投料和升温保温阶段反应液pH为7～9.5。8.根据权利要求4至5中任一项所述方法，其特征在于，在步骤2后...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：穆云，
类型：发明
国别省市：四川,51