氮杂环庚烷衍生物及治疗B型肝炎感染的方法技术

本文提供了用于治疗有需要的受试者中的HBV感染的化合物、其药物组合物及抑制、遏制或预防受试者中的HBV感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请要求2014年1月16日提交的美国临时申请号61/928,130和2014年10月10日提交的美国申请号14/511,964的优先权。这些申请的全部内容通过引用整体并入本文。背景慢性B型肝炎病毒(HBV)感染是一种显著的全球健康问题，其感染了超过5％的世界人口(在全世界范围内超过3.5亿人且在美国125万名个体)的重要。尽管可使用预防性HBV疫苗，但由于在大部分发展中世界中次优的治疗选择和持续新发感染率，慢性HBV感染的负担仍然是重大的未解决的全球医学问题。当前治疗不提供治愈并仅限于两类试剂(病毒聚合酶的干扰素和核苷类似物/抑制剂)；耐药性，低功效及抗性问题限制了其影响。HBV的低治愈率至少部分由于共价闭合环状DNA(cccDNA)在受感染的干细胞核中的存在和持续性。然而，HBV DNA的持续遏制减缓了肝病进展并且有助于预防肝细胞癌。当前针对HBV-感染的患者的治疗目标涉及减少血清HBV DNA至低或不可检测的水平，并且最终减少或预防硬化和肝细胞癌的发展。本领域需要治疗、缓解或预防HBV感染的治疗剂。以单一疗法或与其它HBV治疗或辅助治疗组合施用这些治疗剂至HBV感染患者将导致显著改善的预后、减退的疾病进展及增强的血清转换率。专利技术概述本文提供了用于治疗有需要的受试者中的HBV感染的化合物。在一方面，本文提供了具有式I的化合物：或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，式I化合物具有式II或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，式I化合物具有式III，或其药学上可接受的盐。在另一方面，本文提供了具有式IV的化合物：或其药学上可接受的盐。在另一方面，本文提供了具有式V的化合物：或其药学上可接受的盐。在另一方面，本文提供了包含与药学上可接受的载体一起的式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、Vx或Va化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一方面，本文提供了在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、Vx或Va化合物。在另一方面，本文提供了在有需要的个体中根除HBV感染的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、Vx或Va化合物。在另一方面，本文提供了在有需要的个体中减少与HBV感染相关的病毒载量的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、Vx或Va化合物。在另一方面，本文提供了一种在有需要的个体中减少HBV感染复发的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、Vx或Va化合物。在又一方面，本文提供了在有需要的个体中减少HBV感染的不利生理影响的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、Vx或Va化合物。本文还提供了在有需要的个体中诱导缓解由HBV感染引起的肝损伤的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、Vx或Va化合物。在另一方面，本文提供了在有需要的个体中减少针对HBV感染的长期抗病毒疗法的生理影响的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、Vx或Va化合物。在另一方面，本文提供了在有需要的个体中预防性治疗HBV感染的方法，其中所述个体罹患潜伏的HBV感染，其包括向所述个体施用治疗有效量的式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、Vx或Va化合物。以上方法的任一种还可包括向个体施用至少一种另外的治疗剂。在一个实施方案中，所述另外的治疗剂可选自但不限于由以下组成的组：HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂、聚乙二醇化干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、亲环素/TNF抑制剂、TLR-激动剂、HBV疫苗及独特或未知机制的试剂及其组合。在另一个实施方案中，所述另外的治疗剂选自由以下组成的组：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、TLR-激动剂、和独特或未知机制的试剂及其组合。在另一个实施方案中，所述另外的治疗剂是逆转录酶抑制剂并且是以下的至少一种：齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、阿替韦拉平、利巴韦林、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、西多福韦、依非韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶或依曲韦林。在组合疗法的另一个实施方案中，所述另外的治疗剂是TLR激动剂。在一个优选的实施方案中，所述TLR激动剂是选自由以下组成的组的TLR-7激动剂：SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)和AZD 8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物：或其药学上可接受的盐；其中R4是H或C1‑C3烷基；每个R1在每次出现时独立地为OH、卤代、‑CN、‑NO2、‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6烷基、‑C1‑C6杂烷基、‑O‑C1‑C6杂烷基、‑C3‑C10环烷基、‑C3‑C10杂环烷基、芳基、杂芳基、‑C1‑C4烷基‑(C3‑C10环烷基)、‑C1‑C4烷基‑(C3‑C10杂环烷基)、‑C1‑C4烷基‑(芳基)或‑C1‑C4烷基‑(杂芳基)，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团任选地被卤代、‑OH、‑CN或–NO2取代1‑5次；每个R2在每次出现时独立地为OH、卤代、‑CN、‑NO2、R6或OR6，其中R6在每次出现时独立地为‑C1‑C6烷基、‑C1‑C6杂烷基、‑C3‑C10环烷基、‑C3‑C10杂环烷基、芳基、杂芳基、‑C1‑C4烷基‑(C3‑C10环烷基)、‑C1‑C4烷基‑(C3‑C10杂环烷基)、‑C1‑C4烷基‑(芳基)或‑C1‑C4烷基‑(杂芳基)，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团任选地被卤代、‑OH、‑CN或–NO2取代1‑5次；Cy是R7和R8在每次出现时独立地为‑C1‑C6烷基、芳基、杂芳基、‑C1‑C4烷基‑(芳基)或‑C1‑C4烷基‑(杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基基团任选地被C1‑C3烷基取代；或者R7和R8连结形成3‑至10‑元环；R11在每次出现时独立地为OH、卤代、‑CN、‑NO2、‑C1‑C6烷基、‑O‑C1‑C6烷基、‑C1‑C6杂烷基、‑O‑C1‑C6杂烷基、‑C3‑C10环烷基、‑C3‑C10杂环烷基、芳基、杂芳基、‑C1‑C4烷基‑(C3‑C10环烷基)、‑C1‑C4烷基‑(C3‑C10杂环烷基)、‑C1‑C4烷基‑(芳基)或‑C1‑C4烷基‑(杂芳基)，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团任选地被卤代、‑OH、‑CN或–NO2取代1‑5次；R12在每次出现时独立地为H或‑C1‑C6烷基；R13和R14连结形成CH2桥；m是0、1、2、3或4；n是1、2、3或4；x是0、1、2、3、4或5；且y是0、1、2、3或4。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.16 US 61/928,130;2014.10.10 US 14/511,9641.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐；其中R4是H或C1-C3烷基；每个R1在每次出现时独立地为OH、卤代、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-O-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团任选地被卤代、-OH、-CN或–NO2取代1-5次；每个R2在每次出现时独立地为OH、卤代、-CN、-NO2、R6或OR6，其中R6在每次出现时独立地为-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团任选地被卤代、-OH、-CN或–NO2取代1-5次；Cy是R7和R8在每次出现时独立地为-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基基团任选地被C1-C3烷基取代；或者R7和R8连结形成3-至10-元环；R11在每次出现时独立地为OH、卤代、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-O-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团任选地被卤代、-OH、-CN或–NO2取代1-5次；R12在每次出现时独立地为H或-C1-C6烷基；R13和R14连结形成CH2桥；m是0、1、2、3或4；n是1、2、3或4；x是0、1、2、3、4或5；且y是0、1、2、3或4。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H或-C1-C3烷基；每个R1在每次出现时独立地为-OH、卤代、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-O-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10杂环烷基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)或-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基基团任选地被卤代、-OH、-CN或–NO2取代1-3次；每个R2在每次出现时独立地为-OH、卤代、-CN、-NO2、R6或-OR6，其中R6在每次出现时独立地为-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10杂环烷基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)或-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基基团任选地被卤代、-OH、-CN或–NO2取代1-3次；Cy是R7和R8在每次出现时独立地为-C1-C6烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)；或者R7和R8连结形成3-至7-元环；R11在每次出现时独立地为-OH、卤代、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-O-C1-C6杂烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10杂环烷基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)或-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)，其中所述烷基、杂烷基、环烷基和杂环烷基基团任选地被卤代、-OH、-CN或–NO2取代1-3次；R12在每次出现时独立地为H或-C1-C6烷基；m是0、1、2或3；n是1、2或3；x是0、1、2或3；且y是0、1、2或3。3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H或C1-C3烷基；每个R1在每次出现时独立地为OH、卤代、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基或-O-C1-C6杂烷基，其中所述烷基基团任选地被卤代或-OH取代1-3次；每个R2在每次出现时独立地为OH、卤代、R6或OR6，其中R6在每次出现时独立地为-C1-C6烷基、-C3-C10环烷基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)，其中所述烷基和环烷基基团任选地被卤代或-OH取代1-3次；Cy是R11在每次出现时独立地为OH、卤代、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基或-O-C1-C6杂烷基，其中所述烷基基团任选地被卤代或-OH取代1-3次；R12在每次出现时独立地为H或-C1-C6烷基；m是0、1、2或3；n是1、2或3；x是0、1、2或3；且y是0、1、2或3。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H。5.如权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8在每次出现时独立地为-C1-C6烷基、苯基、吡啶基、苄基或吡啶基甲基。6.如权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7和R8在每次出现时独立地为-C1-C6烷基，其中所述-C1-C6烷基基团连结形成3-至7-元环。7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1在每次出现时独立地为卤代且x是1、2或3。8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I化合物具有式II：其中X1是卤代。9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2在每次出现时独立地为卤代、OH、-C1-C6烷基或-O-C1-C6烷基，其中所述烷基基团任选地被卤代或OH取代1-3次。10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2在每次出现时独立地为卤代或-C1-C3烷基-OH且y是1或2。11.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2在每次出现时独立地为OR6，其中R6在每次出现时独立地为-C1-C6烷基或-C3-C10环烷基，其中所述烷基和环烷基基团任选地被卤代或OH取代1-2次。12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I化合物具有式III：13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy是14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R11在每次出现时独立地为卤代、OH、-C1-C6烷基或-O-C1-C6烷基，其中所述烷基基团任选地被卤代或OH取代1-3次。15.如权利要求13或14所述的化合物，其中Cy是且n是0、1或2。16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是-O-C1-C3烷基且n是1。17.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是OH或–C1-C3烷基-OH且n是1。18.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。19.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·D·哈特曼，S·库杜克，
申请(专利权)人：诺维拉治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US