西瓜酮的还原醇化及拆分方法技术

本发明专利技术公开了一种西瓜酮的还原醇化及拆分方法。以西瓜酮为原料，加氢还原得外消旋醇，再将外消旋的醇进行动态动学拆分得(3R)‑7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑醇。本方法具备操作简单，产品收率高、光学纯度好等特点，在(3R)‑7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑醇的生产制备过程中具有极大的指导和应用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种光学纯手性羟基化合的制备方法，尤其是西瓜酮还原醇化制备7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇及动态动力学拆分制备(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇的方法。
技术介绍
目前已有的研究中，有关于以西瓜酮为原料，进一步醇化得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇的方法，它主要是以西瓜酮为原料，经硼氢化钠还原得到（Synthesisofcalonederivatives，ChemistryofNaturalCompounds,47(3),391-394;2011）；由于使用的是硼氢化钠进行反应，存在后处理困难，产生废水较多的问题。而进一步将其进行拆分得到(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇的研究则到目前为止尚未见到。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术的提供简单易操作，原料及催化剂来源较为普遍的一种西瓜酮还原醇化制备7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇并进一步进行拆分得到(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇的方法，本专利技术还具备最终所得产品收率好、产品光学纯度高的特点。西瓜酮的还原醇化及拆分具体实现过程如下：1）在高压釜内，加入一定量的醇作为溶剂，再按一定比例加入原料西瓜酮、加氢催化剂，然后密封反应釜，排队空气，通入氢气再升温进行反应，得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇；2）在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶、消旋催化剂，在一定的温度下进行动态动力学拆分反应，得(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇的酰基化合物；3）将步骤2）所得(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇的酰基化合物加入到按一定比例配制的四氢呋喃与氢氧化锂溶液的混合溶液中，加热回流进行水解反应，检测检测反应进度，反应结束后，过柱纯化可得纯品(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇，最终产品的光学纯度可以达99%以上，产品收率也有90%左右。上述内容步骤1）中所述的加氢催化剂为上海迅凯所产镍型催化剂AMG-1200；其加入质量为原料西瓜酮质量的5%~20%；步骤2）中所述的酰基供体为对氯苯酚乙酸酯，其加入量为原料7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇摩尔量的1.0~1.5倍；步骤2）中所述的脂肪酶为猪胰脂肪酶，其加入量为原料7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇质量的1%~5%；步骤2）中所述的消旋催化剂为酸性树脂D006，其加入量为原料7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇质量的5%~15%；本专利技术以西瓜酮为原料经加氢还原、动态动力学拆分得(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇酰基化合物，再进行水解最终得(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇。本方法具备操作简单，所用消旋催化剂廉价易得、可重复使用，产品收率高、光学纯度好等特点，在西瓜酮的进一步醇化及拆分研究中具有极大的指导和应用价值。具体实施方式实施例11）在1000ml高压釜内，加入150ml甲醇作为溶剂，再加入17.8g(0.1mol)西瓜酮、3g加氢催化剂镍型催化剂AMG-1200；加入完毕，密封反应釜，先用氮气置换釜内空气两次，通入H2至压力4.0MPa，开启搅拌，升温至100℃进行反应，反应8小时后，点板检测西瓜酮消失，转化为7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇；停止反应，冷却、过滤、浓缩得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇粗品，再经层析柱纯化后得纯品7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇15.9g，收率为88.4%。2）在100ml蓝盖瓶中加入60ml甲苯作为溶剂，再依次加入步骤1)所得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇9g、10.2g(0.06mol)对氯苯酚乙酸酯、猪胰脂肪酶PPL0.2g、1g酸性树脂D006；原料加入完毕，放入45℃振荡摇床内进行反应，反应10小时后，检测原料7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇消失，转化为(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇乙酰化合物；将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩，得粗产品待下步使用。3）将步骤2）中所得粗产品加入到200ml四氢呋喃与1N的LiOH按体积比1：1配制而成的混合溶液中，加热回流进行反应，8小时后，点板检测(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇乙酰化合物消失。将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩得含有(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇的粗品。4）将步骤3）所得含有(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇的粗品用体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液进行硅胶柱层析。最终可得(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇8.13g，收率90.3%，经检测，最终产品(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇的ee值为99.3%。实施例21）在1000ml高压釜内，加入700ml甲醇作为溶剂，再加入178g(0.6mol)西瓜酮、13g加氢催化剂镍型催化剂AMG-1200；加入完毕，密封反应釜，先用氮气置换釜内空气两次，通入H2至压力4.0MPa，开启搅拌，升温至100℃进行反应，反应12小时后，点板检测西瓜酮消失，转化为7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇；停止反应，冷却、过滤、浓缩得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇粗品；再进行过柱纯化得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇纯品164.16g，收率为91.2%。2）在1000ml蓝盖瓶中加入700ml甲苯作为溶剂，再依次加入步骤1)所得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇纯品90g(0.5mol)、102g(0.6mol)对氯苯酚乙酸酯、猪胰脂肪酶PPL4g、12g酸性树脂D006；原料加入完毕，放入40℃振荡摇床内进行反应，反应12小时后，检测原料7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇消失，转化为(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇乙酰化合物；将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩，得粗产品待下步使用。3）将步骤2）中所得粗产品加入到1000ml四氢呋喃与1N的LiOH按体积比1：1配制而成的混合溶液中，加热回流进行反应，14小时后，点板检测(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇乙酰化合物消失。将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩得含有(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇的粗品。4）将步骤3）所得含有(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇的粗品用体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液进行硅胶柱层析。最终可得(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇82.89g，收率92.1%，经检测，最终产品(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇的ee值为99.1%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西瓜酮的还原醇化及拆分方法，其特征在于它包括以下步骤：1)在高压釜内，加入一定量的醇作为溶剂，再按一定比例加入原料西瓜酮、加氢催化剂，然后密封反应釜，排除空气，通入氢气再升至合适温度进行反应，得7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑醇；2)在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑醇为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶、消旋催化剂，在一定的温度下进行动态动力学拆分反应，得(3R)‑7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑醇的酰基化合物；3)将步骤2)所得(3R)‑7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑醇的酰基化合物加入到按一定比例配制的四氢呋喃与氢氧化锂的混合溶液中，加热回流进行水解反应，检测检测反应进度，反应结束后，过柱纯化可得纯品(3R)‑7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑醇，最终产品的光学纯度可以达99％以上，产品收率也有90％左右；根据以上步骤所述，本专利技术方程式如下：

【技术特征摘要】
1.一种西瓜酮的还原醇化及拆分方法，其特征在于它包括以下步骤：1)在高压釜内，加入一定量的醇作为溶剂，再按一定比例加入原料西瓜酮、加氢催化剂，然后密封反应釜，排除空气，通入氢气再升至合适温度进行反应，得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇；2)在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶、消旋催化剂，在一定的温度下进行动态动力学拆分反应，得(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇的酰基化合物；3)将步骤2)所得(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇的酰基化合物加入到按一定比例配制的四氢呋喃与氢氧化锂的混合溶液中，加热回流进行水解反应，检测检测反应进度，反应结束后，过柱纯化可得纯品(3R)-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-醇，最终产品的光学纯度可以达99％以上，产品收...

【专利技术属性】
技术研发人员：褚晓晨，
申请(专利权)人：安徽爱有澄生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34