治疗乙型肝炎感染的衍生物和方法技术

本文提供了可用于在对其有需要的个体中治疗HBV感染的化合物，其药物组合物，以及在个体中抑制、压制或预防HBV感染的方法。

Derivatives and methods for the treatment of hepatitis B infection

This article provides compounds that can be used to treat HBV infection in individuals who need it, its pharmaceutical compositions, and methods to suppress, suppress or prevent HBV infection in individuals.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗乙型肝炎感染的衍生物和方法相关专利申请本专利申请要求提交于2014年12月30日的美国临时申请62/097,835和提交于2015年5月18日的美国临时申请62/163,150的优先权。这些临时申请的全文内容以引用方式并入本文中。
技术介绍
慢性乙型肝炎病毒(HBV)是重大的全球健康问题，影响着5％以上的世界人口(全世界超过3亿5千万的人口和美国125万的个体)。尽管可获得预防性HBV疫苗，但是慢性HBV感染的负担因发展中国家大部分地区的次优治疗选择和持续的新感染率而仍旧为一个重大且未能应对的世界性医学问题。目前的治疗无法提供治愈并且仅受限于两类试剂(干扰素α和病毒聚合酶的核苷类似物/抑制剂)；药物耐受性、低功效和耐药性问题限制了它们的影响。HBV的低治愈率至少部分归因于这样的事实：病毒产生的完全抑制难以用单一的抗病毒剂来实现。然而，HBVDNA的持久性抑制减缓了肝脏疾病的发展并且有助于预防肝细胞癌。对于HBV感染患者的当前治疗目标旨在将血清HBVDNA降至很低或不可检出的水平，并最终减少或预防硬化症和肝细胞癌的发展。本领域需要可提高对病毒产生的抑制并且可治疗、改善和/或预防HBV感染本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.30 US 62/097835;2015.05.18 US 62/1631501.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1和W各自独立地选自N、NRa和CRa，其中W1和W中的一者为NRa；X为N或CRb；Y选自化学键、-C(O)-和-SO2-；Z选自-(CR5R6)m-、-(CR5R6)mO-、-(CR5R6)mCR5＝CR5-、-(CR5R6)m-C3-C6-亚环烷基-以及-(CR5R6)m-NR7-；R1选自C6-C12-芳基和C1-C9-杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个各自独立地选自-OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-OH、CN和C(O)H的基团取代；R2在每次出现时独立地选自H、-OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；R3在每次出现时独立地选自H、-OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；R4选自C1-C6-烷基、(CR8R9)p-C3-C8-环烷基、(CR8R9)p-C2-C8-杂环基、(CR8R9)p-C6-C12-芳基和(CR8R9)p-C1-C9-杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个各自独立地选自-OH、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-C1-C6-烷基、C(O)N(Rf)2、C(O)ORf、-OCH2C(O)ORf、-SO2Rf、C1-C6-烷基-OH、C3-C8-环烷基和C6-芳基的基团取代；R5在每次出现时独立地选自H、-OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；另选地，R4和R5任选地连接以形成杂环；R6在每次出现时独立地选自H、-OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；R7选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；R8在每次出现时独立地选自H、-OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；R9在每次出现时独立地选自H、-OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；Ra选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；Rb选自H和C1-C6-烷基；Rf在每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2或3；并且p为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其中W1为NRa并且W为N或CRa。3.根据权利要求1所述的化合物，其中W1为N或CRa并且W为NRa。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X为N。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Y为-C(O)-或-SO2-。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Z为-(CR5R6)m-、-(CR5R6)mO-或-(CR5R6)m-NR7。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中m为0或1；R5为H、-OH或C1-C6-烷基；R6为H或C1-C6-烷基；并且R7为H或C1-C6-烷基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1为C6-芳基或C1-C9-杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被1或2个独立地选自-OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-OH、CN和C(O)H的基团取代。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1为C6-芳基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、苯硫基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、哒嗪基、吡嗪基或吡咯基，其中的任何一者任选地被1或2个独立地选自-OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-OH、CN和C(O)H的基团取代。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2为H、C1-C6-烷基、或C1-C6-烷基-OH，并且R3为H或C1-C6-烷基。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R4为(CR8R9)p-C3-C8-环烷基、(CR8R9)p-C2-C8-杂环基、(CR8R9)p-C6-C12-芳基或(CR8R9)p-C1-C9-杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个各自独立地选自-OH、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-C1-C6-烷基、C(O)N(Rf)2、C(O)ORf、-OCH2C(O)ORf、-SO2Rf、C1-C6-烷基-OH、C3-C8-环烷基和C6-芳基的基团取代。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R4为(CR8R9)p-C6-C12-芳基或(CR8R9)p-C1-C9-杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个各自独立地选自-OH、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-C1-C6-烷基、C(O)N(Rf)2、C(O)ORf、-OCH2C(O)ORf、-SO2Rf、C1-C6-烷基-OH、C3-C8-环烷基和C6-芳基的基团取代。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中p为0或1；R8为H、-OH或C1-C6-烷基；并且R9为H或C1-C6-烷基。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中n为1。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中X为N；Y为-C(O)-；Z为NR7；并且R7为H或C1-4-烷基。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中X为N；Y为-C(O)-；Z为NR7；R7为H或C1-4-烷基；并且n为1。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式II的结构：18.根据权利要求17所述的化合物，其中Y为-C(O)-或-SO2-。19.根据权利要求17或18所述的化合物，其中Z为-(CR5R6)m-、-(CR5R6)mO-或-(CR5R6)m-NR7-。20.根据权利要求17至19中任一项所述的化合物，其中m为0或1；R5为H、-OH或C1-C6-烷基；R6为H或C1-C6-烷基；并且R7为H或C1-C6-烷基。21.根据权利要求17至20中任一项所述的化合物，其中R1为C6-芳基。22.根据权利要求17至21中任一项所述的化合物，其中R2为H、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基-OH；R3为H或C1-C6-烷基；并且n为1。23.根据权利要求17至22中任一项所述的化合物，其中R4为(CR8R9)p-C3-C8-环烷基、(CR8R9)p-C2-C8-杂环基、(CR8R9)p-C6-C12-芳基或(CR8R9)p-C1-C9-杂芳基，其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个各自独立地选自-OH、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-C1-C6-烷基、C(O)N(Rf)2、C(O)ORf、-OCH2C(O)ORf、-SO2Rf和C1-C6-烷基-OH的基团取代。24.根据权利要求17至...

【专利技术属性】
技术研发人员：GD哈特曼，S库杜克，
申请(专利权)人：诺维拉治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US