本发明专利技术公开了一种七元环多羟基硝酮及其制备方法与应用。该七元环多羟基硝酮如式I所述，R1、R2、R3、R4均选自下述基团：C1-C12直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉、乙酰基、苯甲酰基、苄基、苯环上被烷氧基或卤素一至全取代的苄基；1、2、3、4位碳的立体构型为R或S。本发明专利技术以各种己醛糖为原料，以分子内羟胺与醛的缩合反应为关键步骤，完成了七元环多羟基硝酮制备。从而发明专利技术了一条简洁、高效的合成七元环多羟基硝酮的方法。此类七元环硝酮可用于制备具有糖苷酶抑制活性的亚氨基糖。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种七元环多羟基硝酮的制备及其在七元环亚氨基糖合成中的应用。
技术介绍
糖苷酶参与了许多重要的与糖轭合物有关的生物反应过程，如肠内的消化、糖蛋白的合成与分解、溶酶体(lysosomal)的糖轭合物代谢等等，在生命体内扮演着重要角色，与许多疾病密切相关。亚氨基糖，又称多羟基生物碱、氮杂糖、亚胺糖等，是糖苷酶的有效抑制剂，在抗病毒、抗肿瘤、治疗糖尿病等方面具有重要的药理活性。已经有许多亚氨基糖被开发成药物并且上市(如NBDNJ，Miglitol，MigluStat)。天然存在的亚氨基糖骨架中只含有五元环和六元环，因此寻找新的亚氨基糖骨架也是人们研究的重要方向。七元环亚氨基糖(多羟基氮杂环庚烷)由Paulsen于1967年首次合成。30 年后，Wong 研究了它们的糖苷酶抑制作用，发现七元环亚氨基糖具有与五元环和六元环亚氨基糖相当的生物活性，引起人们极大重视。七元环亚氨基糖骨架的柔性使其能够以更适合的构象与酶结合，这是其区别于五元环和六元环亚氨基糖的重要特征。近年来对七元环亚氨基糖的研究逐渐增多，特别是增加分子多样性的研究。例如，在多羟基氮杂环庚烷环上氮原子的a位增加一个轻甲基以模拟单糖结构，将轻甲基移至氣原子 & 位得到七元环的1-氮杂糖，用氨基或者乙酰氨基取代多羟基氮杂环庚烷的羟基，或者将多羟基氮杂环庚烷置于并环以及桥环体系中。但是目前对七兀环亚氨基糖的合成多为基于目标产物的策略，用繁琐冗长的路线仅能制备数量有限的化合物，且不能通过简单的修饰得到结构相似的化合物，不利于化合物库的构建以及构效关系研究。多羟基环状硝酮是制备亚氨基糖的有效中间体之一。其中，五元环多羟基硝酮在多羟基吡咯烷、多羟基吡咯里西啶类生物碱的合成中有广泛应用[(a)ReVuelta，J. ;Cicchi, S. ; Goti, A. ; Brandi, A. Synthesis 2007, 485. (b) Brandi, A. ; Cardona, F. ; Cicchi, S.;Cordero, F. M. ; Goti, A. Chem. -Eur. J. 2009, 15, 7808. (c) Delso,1. ; Te jero, T. ; Goti, A.;Merino, P. Tetrahedron 2010, 66, 1220. (d) D’Adamio, G. ; Goti, A. ; Parmeggiani, C. ;Moreno-Clavi jo, E. ; Robina,1. ; Cardona, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 7155. (e)Delso,1. ; Tejero, T. ; Goti, A. ; Merino, P. J. Org. Chem. 2011, 76, 4139. (f) Tsou, E. -L. ; Chen, S. -Y. ; Yang, M. -H. ; Wang, S. -C. ; Cheng, T. -R. R. ; Cheng, ff. -C. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 10198.(g) Tsou, E. -L. ; Yeh, Y. -T. ; Liang, P. -H. ; Cheng, ff. -C. Tetrahedron 2009, 65, 93. (h) Yu, C. -Y. ; Huang, M. -H. Org. Lett. 2006, 8, 3021. (i) Hu, X. G. ; Bartholomew, B. ; Nash, R.J. ;ffilson, F. X. ; Fleet, G. ff. J. ; Nakagawa, S. ; Kato, A. ; Jia, Y. M. ; van Well, R. ; Yu, C.Y. Org. Lett. 2010, 12, 2562. (j) Zhang, ff. ; Sato, K. ; Kato, A. ; Jia, Y. M. ; Hu, X.G. ; Wi I son, F. X. ; van Wel I, R. ; Horne, G. ; Fleet, G. ff. J. ; Nash, R. J. ; Yu, C. Y. Org.Lett. 2011，13, 4414.];六元环多羟基硝酮在多羟基哌啶类生物碱的合成中也有一定应用。本课题组分别申请了合成五元环和六元环多羟基硝酮的专利，并已得到授权。合成七元环的多羟基硝酮，将使以分子多样性为导向的七元环亚氨基糖的制备和构效关系研究成为可能。五元环和六元环多羟基硝酮的合成多采用分子内肟的N-烷基化的方法，但这种方法在七元环多羟基硝酮的合成中并不适用，因此我们发展了一种分子内羟胺与醛的缩合的方法来制备。七元环硝酮虽已有文献报道,但以糖为原料合成的多手性中心的多轻基七元环硝酮尚无报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种七元环多羟基硝酮及其制备方法与应用。本专利技术提供七元环多羟基硝酮，如式I结构通式所示，权利要求1.式I结构通式所示的七元环多羟基硝酮2.一种制备权利要求1所述式I结构通式所示七元环多羟基硝酮的方法，包括如下步骤将权利要求4所述式XIII所示化合物在酸性条件下进行分子内缩合反应，得到式I所示的七元环多羟基硝酮。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述酸为有机酸或无机酸；所述有机酸具体为甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐或苯甲酸；所述无机酸具体为硫酸、盐酸、硝酸、高氯酸、三氯化铁、四氯化钛或三氟化硼；所述反应在下述至少一种溶剂中进行甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、甲苯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、1，2- 二氯乙烷、N，N-甲基甲酰胺和二甲基亚砜；所述酸为浓盐酸时，式XIII所示的羟胺与浓盐酸的投料摩尔用量比为1:(1_500)，优选1:(10-100)；所述反应步骤中，温度为0-100°C，优选25°C，时间为0-24小时，优选2_3小时。4.式)(111所示化合物，5.一种制备权利要求4所述式XIII所示化合物的方法，为如下方法a或b :6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述步骤I)、步骤2)、步骤4)和步骤6) 中，所述碱均为有机碱或无机碱；所述步骤2)中，所述卤代烃为碘甲烷、溴乙烷、溴代正丁烷、溴苄、氯苄、对甲氧基氯苄或烯丙基溴；所述步骤3)和步骤9)，所述酸均为有机酸或无机酸；所述步骤7)和步骤8)中，所述氧化剂均为高锰酸钾、重铬酸钾、三氧化铬、二氧化锰、 过碘酸钠、二甲基亚砜、Dess-Martin试剂或溴水；所述步骤11)中，所述氧保护的羟胺为盐酸羟胺；所述步骤12)中，所述还原剂选自氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷、锌粉、铁粉和硫代硫酸钠中的至少一种。7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于所述步骤I)、步骤2)、步骤4)和步骤6)中，所述有机碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、卩比唆、六氢吡啶、2，4，6-三甲基吡啶或四丁基氟化铵；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、 碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠、氢化钾或四丁基氢氧化铵；所述步骤3)和步骤9)中，所述有机酸为甲酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I结构通式所示的七元环多羟基硝酮：所述式I中，R1、R2、R3和R4均选自C1?C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的而得的苄基中的至少一种；1、2、3和4位碳的立体构型均为R或S。FDA00002409260300011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：俞初一，赵文博，贾月梅，胡祥国，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：
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