一种3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐及N‑Boc‑3‑羟基氮杂环丁烷的制备方法，涉及药物合成领域，采用3‑取代基‑1,2‑环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，得到具有亚胺结构的第一中间体，第一中间体水解后得到羟胺盐，对羟胺盐关环后即可得到目标产物。本发明专利技术还在该制备方法的基础上，由羟胺盐出发，分别采用先关环后引入Boc基团和先引入Boc基团后关环两种不同的合成策略，均高效地得到了N‑Boc‑3‑羟基氮杂环丁烷。以上三种制备方法均在避免了使用Pd/C催化剂和氢气等苛刻条件的同时，并没有增加额外的工艺步骤。整个工艺流程设计合理，条件温和，操作简便，原料易得，生产效率高，十分适合大规模的工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐及N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐及N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法。
技术介绍
3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐及其衍生物N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，是一种用途非常广泛的药物中间体，如用于抗菌类药物替比培南匹夫酯；治疗关节炎类药Baricitinib、抗肿瘤药Cobimetinib等。目前，对于3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐及其衍生物的合成，通常采用环氧氯丙烷(3-氯-1,2-环氧丙烷)与苄胺或苯胺进行反应开环，生成羟胺中间体。羟胺中间体经过关环反应构建氮杂环丁烷骨架，最后氢解脱去氮上的保护基团(苄基或二苯甲基)，得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，再做进一步的衍生。众所都知，N原子上的苄基和二苯甲基保护基的脱去及其困难。在现有工艺中，氢解过程需要经过Pd/C催化以脱去苄基保护基或二苯甲基。需要用到Pd/C催化剂和危险的氢气，并且对设备的要求较高。而如果想要避免Pd/C催化剂以及氢气的使用，则会增加额外的步骤，造成工艺路线的繁琐。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术的目的在于提供一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其能够避免Pd/C催化剂以及氢气的使用，在温和条件下高效地得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。本专利技术的另一目的在于提供一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其在上述一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法上进一步改进，避免使用Pd/C催化剂以及氢气的条件下，以温和的反应得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。本专利技术的实施例是这样实现的：一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其包括：以3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，发生开环反应，得到第一中间体。将第一中间体在酸存在下发生水解反应，得到1-氨基-3氯-2-丙醇盐。将1-氨基-3氯-2-丙醇盐在碱存在下发生关环反应，并用盐酸酸化后得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。3-取代基-1,2-环氧丙烷的结构式为苯甲醛类化合物的结构式为第一中间体的结构式为1-氨基-3氯-2-丙醇盐的结构式为3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的结构式为其中，R1包括Cl，Br，OTs和OMs中的任一种，R2的结合位点为苯环上剩余的5个未结合位点中的任一个，R2包括氢、C1-C5的烷基和苯基中的任一种。一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其包括：以3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，发生开环反应，得到第一中间体。将第一中间体在酸存在下发生水解反应，得到1-氨基-3氯-2-丙醇盐。将1-氨基-3氯-2-丙醇盐在碱存在下发生关环反应，并用盐酸酸化后得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。将3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应，得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。3-取代基-1,2-环氧丙烷的结构式为苯甲醛类化合物的结构式为第一中间体的结构式为1-氨基-3氯-2-丙醇盐的结构式为3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的结构式为N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的结构式为其中，R1包括Cl，Br，OTs和OMs中的任一种，R2的结合位点为苯环上剩余的5个未结合位点中的任一个，R2包括氢、C1-C5的烷基和苯基中的任一种。一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其包括：以3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，发生开环反应，得到第一中间体。将第一中间体在酸存在下发生水解反应，得到第二中间体。将第二中间体与二碳酸二叔丁酯反应，并对其羟基进行保护得到第三中间体。将第三中间体在碱的存在下发生关环反应，得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。3-取代基-1,2-环氧丙烷的结构式为苯甲醛类化合物的结构式为第一中间体的结构式为第二中间体的结构式为第三中间体的结构式为N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的结构式为其中，R1包括Cl，Br，OTs和OMs中的任一种，R2的结合位点为苯环上剩余的5个未结合位点中的任一个，R2包括氢、C1-C5的烷基和苯基中的任一种，R3包括乙酰基，三氟乙酰基和三甲基硅基中的任一种。本专利技术实施例的有益效果是：区别于现有技术，本专利技术所提供的一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，采用3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，得到具有亚胺结构的第一中间体，第一中间体水解后得到羟胺盐(第二中间体)，对羟胺盐关环后即可得到目标产物。众所周知，亚胺结构的水解条件是极其温和的，在酸性条件下即可十分方便高效地脱除，条件温和，收率高。有利于提高得到目标产物3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的整体收率。本专利技术还提出了N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，同样采用3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，得到具有亚胺结构的第一中间体，第一中间体水解后得到羟胺盐，再在羟胺盐的基础上分别采用先关环后引入Boc基团和先引入Boc基团后关环两种不同的合成策略，均高效地得到了目标产物N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。以上三种制备方法均在避免了Pd/C催化剂和氢气等苛刻条件的使用的同时，并没有增加额外的工艺步骤。整个工艺流程设计合理，条件温和，操作简便，原料易得，生产效率高，十分适合大规模的工业化生产。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。下面对本专利技术实施例的一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐及N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法进行具体说明，其反应式可以如下式所示。一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其包括：以3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，发生开环反应，得到第一中间体。其中，3-取代基-1,2-环氧丙烷的结构式为R1包括Cl，Br，OTs和OMs中的任一种，R1选用的是有机合成中常用的离去基团，在后续关环步骤中在碱性条件下被氮进攻离去以构建氮杂环丁烷的四元环骨架。环氧化合物是三元环醚结构，由于三元环张力的原因，其具有很好的反应活性。环氧化合物作为一类很好的亲电试剂，在氧原子的拉电子效应以及环张力的作用下，其环上的两个碳原子带有正电性，能够轻易地被亲核试剂进攻开环，得到醇类化合物。现有技术中，多采用苄胺或二苯甲胺作为亲核试剂，开环后得到羟胺类中间体。羟胺在后续脱除胺基上的保护基(苄基或二苯甲基)的时候需要用到Pd/C和氢气，对反应设备和实验人员的本身技能要求较高。在本专利技术中，专利技术人采用结构式为的苯甲醛类化合物与氨水生成的醛亚胺作为亲核试剂，与3-取代基-1,2-环氧丙烷反应得到具有亚胺结构的第一中间体，第一中间体的结构式为其中，R2的结合位点为苯环上剩余的5个未结合位点中的任一个，R2包括氢、C1-C5的烷基和苯基中的任一种。进一步地，苯环上R2的个数也可以是多个，多个R2可以是相同的基团，也可以是不同的基团。苯甲醛类化合物和氨水均可以由市面上直接购得，均为廉价易得的常用化工原料，适合大规模的工业生产。通常情况下，采用最为常见的苯甲醛与氨水即可顺利地完成该反应。其中，氨水优选为20～3本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，其包括：以3‑取代基‑1,2‑环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，发生开环反应，得到第一中间体；将所述第一中间体在酸存在下发生水解反应，得到第二中间体；将所述第二中间体在碱存在下发生关环反应，并用盐酸酸化后得到所述3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐；所述3‑取代基‑1,2‑环氧丙烷的结构式为
【技术特征摘要】
1.一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，其包括：以3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，发生开环反应，得到第一中间体；将所述第一中间体在酸存在下发生水解反应，得到第二中间体；将所述第二中间体在碱存在下发生关环反应，并用盐酸酸化后得到所述3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐；所述3-取代基-1,2-环氧丙烷的结构式为所述苯甲醛类化合物的结构式为所述第一中间体的结构式为所述第二中间体的结构式为所述3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的结构式为其中，R1包括Cl，Br，OTs和OMs中的任一种，R2的结合位点为苯环上剩余的5个未结合位点中的任一个，R2包括氢、C1-C5的烷基和苯基中的任一种。2.根据权利要求1所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述酸包括盐酸、硝酸、甲酸和草酸中的任一种。3.根据权利要求1所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述碱包括碳酸氢纳、碳酸钾、叔丁醇钾和三乙胺中的任一种。4.根据权利要求1～3任一项所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述开环反应的反应温度为30～40℃，反应时间为10～20h。5.根据权利要求1～3任一项所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述水解反应的反应温度为20～30℃，反应时间为10～20h。6.根据权利要求1～3任一项所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述关环反应的反应温度为70～100℃，反应时间为3～10h。7.一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备方法，其特征在于，其包括：以3-取代基-1,2-环氧丙烷、苯甲醛类化合物和氨水作为起始物，发生开环反应，得到第一中间体；将所述第一中间体在酸存在下发生水解反应，得到第二中间体；将所述第二中间体在碱存在下发生关环反应，...
【专利技术属性】
技术研发人员：燕青，尹长刚，严利民，伍万兵，陈纹锐，张丽，
申请(专利权)人：四川同晟生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。