氮杂环羧酸中间体及氮杂环丁烷-3-羧酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了氮杂环羧酸中间体及氮杂环丁烷‑3‑羧酸的制备方法，涉及医药化工技术领域。用于制备氮杂环丁烷‑3‑羧酸的氮杂环羧酸中间体的制备方法包括：将氮杂环化合物和Wittig反应试剂混合进行Wittig反应并分离得到氮杂环甲醛中间体；将氮杂环甲醛中间体进行氧化反应并分离得到氮杂环羧酸中间体；其中，氮杂环化合物选自1‑二苯甲基‑3‑氮杂环丁酮、1‑苄基氮杂环丁烷‑3‑酮、1‑Boc氮杂环丁烷‑3‑酮和1‑乙酰基氮杂啶‑3‑酮中的至少一种。氮杂环丁烷‑3‑羧酸的制备方法是将氮杂环羧酸中间体进行氢解，生产周期短、制备过程安全可靠，生产成本低，纯度大于98％，收率可以达到82.8％。

Intermediate of azacyclocarboxylic acid and preparation method of azacyclobutane-3-carboxylic acid

The invention discloses a preparation method of a nitrogen heterocyclic carboxylic acid intermediate and a nitrogen heterocyclic butane \u2011 3 \u2011 carboxylic acid, which relates to the technical field of medicine and chemical industry. The preparation method of the intermediate of azacyclocarboxylic acid for preparing azacyclobutane-3-carboxylic acid includes: mixing the azacyclo compound and Wittig reaction reagent for Wittig reaction and separating the intermediate of azacycloformaldehyde; oxidizing the intermediate of azacycloformaldehyde and separating the intermediate of azacyclocarboxylic acid; wherein, the azacyclo compound is selected from 1-diphenylmethyl-3-azacyclo At least one of cyclobutanone, 1 \u2011 benzylazacyclobutane \u2011 3 \u2011 one, 1 \u2011 BOC azacyclobutane \u2011 3 \u2011 one and 1 \u2011 acetylazaridine \u2011 3 \u2011 one. The preparation method of n-heterocyclobutane-3-carboxylic acid is hydrogenolysis of the intermediate of n-heterocyclobutane-3-carboxylic acid. The production cycle is short, the preparation process is safe and reliable, the production cost is low, the purity is more than 98%, and the yield can reach 82.8%.

【技术实现步骤摘要】
氮杂环羧酸中间体及氮杂环丁烷-3-羧酸的制备方法
本专利技术涉及医药化工
，且特别涉及氮杂环羧酸中间体及氮杂环丁烷-3-羧酸的制备方法。
技术介绍
多发性硬化症是最常见的一种中枢神经脱髓鞘疾病，由于炎症和组织损失原因，大脑、视神经和脊髓的正常运作遭到免疫系统的破坏。发病时，病人的免疫系统会异常攻击大脑、脊髓和视神经等神经细胞的髓鞘——它们包裹神经细胞起绝缘和支撑作用。这种神经组织病变引起的炎症和随后的组织损害可能会导致一系列的症状，包括肌肉无力、疲劳、视觉问题，并最终可能导致残疾。目前，全世界范围约有250万患者，大多数多发性硬化症患者经历首次症状约在20和40岁之间，使得该病成为青壮年人群中因非外伤致残的主要原因之一。辛波莫德是Novartis开发用于持续延缓继发性多发性硬化症(SPMS)患者的药物。Siponimod于2019年3月26日被美国FDA批准上市，而氮杂环丁烷-3-羧酸是辛波莫德(Siponimod)的重要中间体。目前，文献公开的氮杂环丁烷-3-羧酸的制备方法最早来自专利US20100249399中的制备方法，其合成路线为：该合成路线中由1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为起始原料通过4步反应得到氮杂环丁烷-3-羧酸，合成过程中采用了剧毒试剂氰化钠，大大增加了生产过程中的危险性，导致操作困难，不利于常规生产。与US20100249399相似，现有技术中用于合成氮杂环丁烷-3-羧酸的工艺均存在合成路线长、合成成本高的问题，部分方法还存在危险系数大的问题。鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种用于制备氮杂环丁烷-3-羧酸的氮杂环羧酸中间体的制备方法，旨在缩短氮杂环丁烷-3-羧酸制备的反应路线，降低反应的危险性，适于工业化生产。本专利技术的另一目的在于提供一种氮杂环丁烷-3-羧酸的制备方法，其工艺路线短、制备成本低、操作安全。本专利技术解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。本专利技术提出了一种用于制备氮杂环丁烷-3-羧酸的氮杂环羧酸中间体的制备方法，包括如下步骤：将氮杂环化合物和Wittig反应试剂混合在0-10℃的条件下进行Wittig反应并分离得到氮杂环甲醛中间体；将氮杂环甲醛中间体进行氧化反应并分离得到氮杂环羧酸中间体；其中，氮杂环化合物选自1-二苯甲基-3-氮杂环丁酮、1-苄基氮杂环丁烷-3-酮、1-Boc氮杂环丁烷-3-酮和1-乙酰基氮杂啶-3-酮中的至少一种；优选为1-二苯甲基-3-氮杂环丁酮；优选地，Wittig反应试剂包括甲氧基甲基三苯基氯化膦和甲基三苯基溴化膦中的至少一种。本专利技术还提出一种氮杂环丁烷-3-羧酸的制备方法，包括如下步骤：采用上述制备方法制备氮杂环羧酸中间体；将氮杂环羧酸中间体进行氢解。本专利技术实施例提供一种用于制备氮杂环丁烷-3-羧酸的氮杂环羧酸中间体的制备方法的有益效果是：其以1-二苯甲基-3-氮杂环丁酮、1-苄基氮杂环丁烷-3-酮、1-Boc氮杂环丁烷-3-酮、1-乙酰基氮杂啶-3-酮等氮杂环化合物为原料，通过与甲氧基甲基三苯基氯化膦在0-10℃的条件下进行Wittig反应制备得到氮杂环甲醛中间体，再将氮杂环甲醛中间体进行氧化后得到氮杂环羧酸中间体。通过两步反应制备得到氮杂环羧酸中间体，缩短了反应路线，具有原料易得、操作简单安全、方法可靠、成本低、适于工业化生产等优点。本专利技术还提供了一种氮杂环丁烷-3-羧酸的制备方法，应用上述制备方法制备氮杂环羧酸中间体，然后经过氢解步骤制备得到氮杂环丁烷-3-羧酸，工艺路线短、原料易得，且操作的安全性高。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。图1为本专利技术实施例制备得到产品的核磁共振氢谱图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。下面对本专利技术实施例提供的氮杂环羧酸中间体及氮杂环丁烷-3-羧酸的制备方法进行具体说明。本专利技术实施例提供的一种氮杂环丁烷-3-羧酸的制备方法，其包括：需要说明的是，以1-二苯甲基-3-氮杂环丁酮、1-苄基氮杂环丁烷-3-酮、1-Boc氮杂环丁烷-3-酮、1-乙酰基氮杂啶-3-酮等氮杂环化合物为原料(上述化学式仅表示了1-二苯甲基-3-氮杂环丁酮为原料的反应原理)，通过与甲氧基甲基三苯基氯化膦进行Wittig反应制备得到氮杂环甲醛中间体，再将氮杂环甲醛中间体进行氧化后得到氮杂环羧酸中间体，再经过氢解制备得到氮杂环丁烷-3-羧酸。整体步骤而言，氮杂环丁烷-3-羧酸的制备方法包括氮杂环羧酸中间体的制备和氢解过程，具体步骤如下：S1、Wittig反应将氮杂环化合物和Wittig反应试剂混合进行Wittig反应并分离得到氮杂环甲醛中间体；其中，氮杂环化合物选自1-二苯甲基-3-氮杂环丁酮、1-苄基氮杂环丁烷-3-酮、1-Boc氮杂环丁烷-3-酮和1-乙酰基氮杂啶-3-酮中的至少一种；优选为1-二苯甲基-3-氮杂环丁酮。Wittig反应试剂包括甲氧基甲基三苯基氯化膦和甲基三苯基溴化膦中的至少一种。1-苄基氮杂环丁烷-3-酮、1-Boc氮杂环丁烷-3-酮和1-乙酰基氮杂啶-3-酮中的化学式如下：需要说明的是，专利技术人创造性地采用以上几种氮杂环化合物为原料进行Wittig反应，可以经过三步反应制备得到氮杂环丁烷-3-羧酸，缩短合成路线和合成成本，而且原料易得，操作安全可靠，适合于工业化生产。本专利技术实施例中提及的四种氮杂环化合物均为市购原料，原料易得，且价格低廉。优选地，Wittig反应是在碱性条件下进行，优选地pH为9-10。专利技术人发现，Wittig反应在碱性条件下能够保证氮杂环甲醛中间体的收率，若出现过酸或过碱的条件均会影响反应进行，若碱性较弱可能无法引发反应，若碱性条件过强可能也会导致氮杂环甲醛中间体收率低。进一步地，Wittig反应中所采用的碱性试剂为氢化钠、六甲基二硅基胺基锂和叔丁醇钾中的至少一种；优选为六甲基二硅基胺基锂。以上几种碱性试剂均适合应用于本专利技术实施例中的Wittig反应体系，使反应控制在规定的pH范围内。甲氧基甲基三苯基氯化膦与碱性试剂的摩尔比为1:1.05-2.0；优选为1:1.2-1.6；更优选为1:1.5，通过调控碱性试剂的用量来精确控制反应的碱性条件，若碱性试剂的用量超出上述范围有可能导致反应无法进行或者中间体的收率较低。进一步地，氮杂环化合物和甲氧基甲基三苯基氯化膦的反应温度为0-10℃，反应时间为3-12h；优选地，反应温度为0-5℃，反应时间为6-8h。Wittig反应的反应温度和时间也是影响反应的重要因素，若反应温度过高或过低均有可能导致反应无法进行，反应温度控制在0-5℃为宜；反应时间主要是影响中间体的收率，若反应时间过短会导致最终产品的收率不理想。优选地，在Wittig反应中，氮杂环化合物和甲氧基甲基三苯基氯化膦的摩尔比为1:2.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备氮杂环丁烷‑3‑羧酸的氮杂环羧酸中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将氮杂环化合物和Wittig反应试剂混合在0‑10℃的条件下进行Wittig反应并分离得到氮杂环甲醛中间体；将所述氮杂环甲醛中间体进行氧化反应并分离得到氮杂环羧酸中间体；其中，所述氮杂环化合物选自1‑二苯甲基‑3‑氮杂环丁酮、1‑苄基氮杂环丁烷‑3‑酮、1‑Boc氮杂环丁烷‑3‑酮和1‑乙酰基氮杂啶‑3‑酮中的至少一种；优选为1‑二苯甲基‑3‑氮杂环丁酮；优选地，所述Wittig反应试剂包括甲氧基甲基三苯基氯化膦和甲基三苯基溴化膦中的至少一种。

【技术特征摘要】
1.一种用于制备氮杂环丁烷-3-羧酸的氮杂环羧酸中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将氮杂环化合物和Wittig反应试剂混合在0-10℃的条件下进行Wittig反应并分离得到氮杂环甲醛中间体；将所述氮杂环甲醛中间体进行氧化反应并分离得到氮杂环羧酸中间体；其中，所述氮杂环化合物选自1-二苯甲基-3-氮杂环丁酮、1-苄基氮杂环丁烷-3-酮、1-Boc氮杂环丁烷-3-酮和1-乙酰基氮杂啶-3-酮中的至少一种；优选为1-二苯甲基-3-氮杂环丁酮；优选地，所述Wittig反应试剂包括甲氧基甲基三苯基氯化膦和甲基三苯基溴化膦中的至少一种。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Wittig反应是在碱性条件下进行，优选地pH为9-10；优选地，所述Wittig反应中所采用的碱性试剂为氢化钠、六甲基二硅基胺基锂和叔丁醇钾中的至少一种；更优选为六甲基二硅基胺基锂；优选地，在所述Wittig反应中是将甲氧基甲基三苯基氯化膦溶解后先与所述碱性试剂混合搅拌1-3h，然后再滴加氮杂环化合物溶液进行反应；更优选地，在Wittig反应之后，进行萃取、浓缩。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，甲氧基甲基三苯基氯化膦与所述碱性试剂的摩尔比为1:1.05-2.0；优选为1:1.2-1.6；更优选为1:1.5。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氮杂环化合物和所述甲氧基甲基三苯基氯化膦的反应时间为3-12h；优选地，所述氮杂环化合物和所述甲氧基甲基三苯基氯化膦的反应温度为0-5℃，反应时间为6-8h。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述Wittig反...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄春，梁宏国，燕青，陈纹锐，蒲阳，
申请(专利权)人：四川同晟生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51