一种顺式-D-羟脯氨酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种顺式

【技术实现步骤摘要】
一种顺式
‑
D
‑
羟脯氨酸衍生物的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机化学
，更具体的是涉及顺式
‑
D
‑
羟脯氨酸衍生物合成


技术介绍

[0002]L
‑
羟脯氨酸是一种人体非必需氨基酸，目前已经可以通过发酵法来大量制备，而顺式
‑
D
‑
羟脯氨酸则不能通过发酵法来制备，因此只能通过化学合成方式制备，目前报道的一种顺式
‑
D
‑
羟脯氨酸制备主要路线如下：
[0003]1.美国专利US2004/77879报道了一种顺式
‑
D
‑
羟脯氨酸合成路线如下：
[0004][0005]该路线是以反式
‑
L
‑
羟脯氨酸为原料，经过醋酐关环化然后再经过酸水解开环脱保护得到顺式
‑
D
‑
羟脯氨酸，该方法过程中使用大量的醋酐和醋酸，后处理需使用大量的碱中和；而且醋酐的刺激性很大；在水解步骤，由于大量使用盐酸，对设备有较大的腐蚀性，对设备的要求很高。
[0006]2.2002年Kimura,Rumi；Nagano,Tanemasa；Kinoshita(HidekiBulletin of the Chemical Society of Japan2002vol.75#11p.2517
–
2525)等人提出以下路线：r/>[0007][0008]但是，该路线经过九步反应得到最终产物，路线繁长，且过程中需要使用氮气保护等操作，不利于大规模化工业生产。
[0009]基于以上缺陷，本专利技术提出一种具有可操作性高、工艺步骤简单、适合工业化生产的合成方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于：为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种顺式
‑
D
‑
羟脯氨酸衍生物的制备方法。
[0011]本专利技术为了实现上述目的具体采用以下技术方案：
[0012]一种顺式
‑
D
‑
羟脯氨酸衍生物的制备方法，由以下步骤制得：
[0013](1)芳香胺和3
‑
溴丙烯在溶剂中，加入碳酸钾和碘化钾升温反应得到中间体3(手性胺)；
[0014](2)中间体3与乙醛酸反应关环得到中间体4和5(消旋体N保护的羟脯氨酸内酯)；
[0015](3)中间体4和5混合物溶于溶剂，加入手性拆分剂拆分得到单一手性产物中间体5；
[0016](4)中间体5溶于溶剂，加入二氯亚砜开环得到中间体6；
[0017](5)中间体6加入催化剂脱保护，同时与Boc酸酐或Z
‑
OSU反应得到目标产物；
[0018]所述芳香胺结构式为R
‑
NH2，
[0019]所述目标产物的结构式为
[0020]其中，
[0021][0022]R1为Boc(叔丁氧羰基保护基)或Cbz(苄氧羰基保护基)。
[0023]作为优选，所述芳香胺选自苄胺、手性苯乙胺、手性苯甘氨醇或二苯甲胺，更优选为手性苯乙胺。
[0024]作为优选，所述步骤(1)的反应温度为80
‑
100℃，更优选为90
‑
100℃，反应时间为8
‑
24h，更优选为16
‑
24h。
[0025]作为优选，所述步骤(1)的溶剂选自DMF、DMAC或DMSO，更优选为DMF。
[0026]作为优选，所述步骤(1)中，芳香胺和3
‑
溴丙烯的反应摩尔比在1:(1.1
‑
1.50)，更优选为1:(1.2
‑
1.3)；芳香胺和碳酸钾的反应摩尔比在1:(2.5
‑
4.0)，更优选为1:(3.5
‑
4.0)，芳香胺和碘化钾的反应摩尔比在1:(0.5
‑
1.0)，更优选为1:(0.8
‑
1.0)。
[0027]作为优选，所述步骤(2)中，中间体3与乙醛酸反应摩尔比为1:(1.1
‑
1.5)，更优选为1:(1.4
‑
1.5)。
[0028]作为优选，所述步骤(2)中，反应温度为50
‑
65℃，更优选为60
‑
65℃；反应时间为2
‑
6h，更优选为4
‑
6h。
[0029]作为优选，所述步骤(3)中，所述手性拆分剂选自酒石酸、樟脑磺酸或樟脑酸，中间体4和5混合物与手性拆分剂摩尔比为0.8
‑
1.2，更优选为1.0
‑
1.1。
[0030]作为优选，所述步骤(4)中，中间体5与二氯亚砜反应摩尔比为1:(2.0
‑
3.0)，更优选为1:(2.5
‑
3.0)。
[0031]作为优选，所述步骤(4)中，反应时间为8
‑
16h，更优选为12
‑
16h；反应温度为50
‑
65℃，更优选为60
‑
65℃。
[0032]作为优选，所述步骤(5)中，催化剂选自钯碳、氢氧化钯或雷尼镍，更优选为钯碳；反应时间为8
‑
24h，更优选为20
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24h；反应温度为30
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50℃，更优选为45
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50℃；反应压力为3
‑
5Mpa，更优选为4.5
‑
5Mpa。
[0033]本专利技术的有益效果如下：
[0034]1.本专利技术以3
‑
溴丙烯和手性芳胺为起始原料，原料经济易得，经过5步得到目标产物，合成路线得到简化，工艺步骤简单，没有用到醋酸和醋酸酐等刺激性和腐蚀性物质，对
设备腐蚀性小，对设备的要求不高，适合于工业化生产。
[0035]2.相比于现有技术，本专利技术在于自己构建五元环，得到两种手性异构产物，根据需求可选择拆分所需目标产物，可操作性强，具有工业放大前景。
附图说明
[0036]图1是实施例5中制备化合物7的合成路线图；
[0037]图2是实施例5制得的化合物7的1H
‑
NMR图谱；
[0038]图3是实施例7中制备化合物8的合成路线图；
[0039]图4是实施例7制得的化合物8的1H
‑
NMR图谱。
具体实施方式
[0040]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。
[0041]因此，以下对本专利技术实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种顺式
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D
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羟脯氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，由以下步骤制得：(1)芳香胺和3
‑
溴丙烯在溶剂中，加入碳酸钾和碘化钾升温反应得到中间体3；(2)中间体3与乙醛酸反应关环得到中间体4和5；(3)中间体4和5混合物溶于溶剂，加入手性拆分剂拆分得到中间体5；(4)中间体5溶于溶剂，加入二氯亚砜开环得到中间体6；(5)中间体6加入催化剂脱保护，同时与Boc酸酐或Z
‑
OSU反应得到目标产物；所述芳香胺结构式为R
‑
NH2，所述目标产物的结构式为其中，R1为Boc或Cbz。2.根据权利要求1所述的一种顺式
‑
D
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羟脯氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述芳香胺选自苄胺、手性苯乙胺、手性苯甘氨醇或二苯甲胺。3.根据权利要求1所述的一种顺式
‑
D
‑
羟脯氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为80
‑
100℃，反应时间为8
‑
24h。4.根据权利要求1所述的一种顺式
‑
D
‑
羟脯氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，芳香胺和3
‑
溴丙烯的反应摩尔比在1:(1.1
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1.50)，芳香胺和碳酸钾的反应摩尔比在1:(2.5
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4.0)，芳香胺和碘化钾的反应摩尔比在1:(0.5
‑
1.0)。5.根据权利要求1所述的一种顺式
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【专利技术属性】
技术研发人员：严利民，焦波，燕青，陈纹锐，张丽，
申请(专利权)人：四川同晟生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：