预防或治疗变应性疾病、哮喘等疾病的化合物、组合物及它们的用途制造技术

本发明专利技术涉及通过化学式(1)表示的新的亚甲基桥环戊二烯并[e][1,3]二氧杂环庚烯‑7‑基3,4‑二羟基苯甲酸酯衍生物(KS534)、其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于预防或治疗变应性疾病、炎性疾病、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的包含该化合物作为活性成分的组合物及它们的用途。式(1)：

A new compound isolated from PSEUDOLYSIMACHION ROTUNDUM contains a large number of active ingredients of VAR. SUBINTEGRUM, for the prevention or treatment of allergic diseases, inflammatory diseases, asthma or chronic obstructive pulmonary disease compositions containing the compounds and their use

The present invention relates to a chemical formula (1) said the new methylene bridge cyclopenta [e][1,3] two oxygen heterocyclic HEPTENE 7 based 3,4 two hydroxybenzoic acid ester derivatives (KS534), salts or solvates of pharmaceutically acceptable, for the prevention or treatment of allergic diseases, inflammatory diseases, asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD) containing the compound as active ingredient and use thereof. Formula (1):

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】分离自含有大量活性成分的PSEUDOLYSIMACHIONROTUNDUMVAR.SUBINTEGRUM的新化合物，用于预防或治疗变应性疾病、炎性疾病、哮喘或慢性阻塞性肺病的包含该化合物的组合物及它们的用途
本专利技术涉及从Pseudolysimachionrotundumvar.subintegrum分离的新化合物，预防或治疗变应性疾病、炎性疾病、哮喘或慢性阻塞性肺病的包含该化合物的组合物以及它们的用途。
技术介绍
通常，炎性应答是在组织或细胞受到引起组织或细胞的一些器质性变化的任意侵染的情况下与水肿、疼痛等相关的人体的正常应答。最近，已经发现多种类型的细胞因子参与炎性疾病。可根据应答类型将变应性反应分为四类，即，I型、II型、III型和IV型，或者根据过敏原引起复敏的时间到反应发作的时间的时间段类型，将变应性反应分为两类，即，速发型变应性反应(例如I型、II型或III型)和迟发型变应性反应(例如IV型)。其中，I型变态反应(涉及IgE抗体并被称为过敏性类型的变态反应)引起支气管哮喘、特应性疾病(例如皮炎或肠胃炎等)、变应性鼻炎(例如花粉症)、变应性结膜炎、食物变态反应等。哮喘被认为是复杂的气道综合征，其特征在于各种临床症状，例如咳嗽、气流阻塞引起的呼吸困难、急性或慢性气道炎症、气道高反应性(AHR)和结构重塑，并且可以可逆地或不可逆地恢复。大多数哮喘是变应性疾病，其特征在于慢性气道炎症和支气管高反应性(MinoguchiK和AdachiM.，Pathophysiologyofasthma.In：CherniackNS，AltoseMD，HommaI.编，Rehabilitationofthepatientwithrespiratorydisease.NewYork：McGraw-Hill，1999，pp97-104)。哮喘可分为两种类型，即，外因性哮喘和内因性哮喘。外因性哮喘是通过暴露抗原而引起的，并且在皮肤试验或针对抗原的支气管激发试验中显示出阳性反应。通常导致年龄越来越年轻化。外因性哮喘主要由屋尘螨(HouseDustMiteDermatophagoides)和花粉、动物的上皮、真菌等引起。内因性哮喘由上呼吸道感染、运动、情绪不稳定、湿度的气候变化引起，并且其常见于成年患者。此外，由于血清中的IgE增加，可通过皮肤试验检测到外因性哮喘的IgE抗原。关于病理生理学，通过T辅助细胞2(T-helper2，Th2)-细胞驱动的慢性炎症来识别哮喘，而且来自气道中的免疫细胞和结构细胞的各种炎性介质(例如细胞因子、趋化因子、信号分子、粘附分子和生长因子)参与了哮喘的各个阶段(EliasJA等，JClinInvest.2003，111，pp291-297)。在患有哮喘的患者的支气管中，活化的炎性细胞(例如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、肺泡巨噬细胞等)释放各种炎性介质(例如半胱氨酰白三烯、前列腺素等)，并且参与了有效的支气管收缩(MaggiE.等，Immunotechnology1998，3，233-244；PawankarR.等，Curr.Opin.AllergyClin.Immunol.2001，1，3-6；BarnesPJ等，Phamacol.Rev.1998，50，515-596)。因此，由于参与炎性细胞活化的各种细胞因子(例如IL-4、IL-5、IL-13等和IgE)的再生以及从炎性细胞释放的半胱氨酰白三烯的再生是炎症、变应性反应和哮喘的主要原因，迄今为止，已经进行了大量研究以从以上物质的再生开发抑制剂。通常，慢性阻塞性肺病(COPD)是由肺中导致呼吸道阻塞的异常炎性疾病引起的肺部疾病之一。COPD产生由排出气流阻碍导致的呼吸困难，并显示出不同于哮喘的共同特征的特征(例如气道限制或气道阻塞的可逆性差、随时间推移的渐进性发展等)，并可将COPD分为肺气肿和慢性阻塞性支气管炎(BarnesP.J.，Pharmacol.Rev.2004，56，515-548)。据报道，COPD是心血管发病率和死亡率的危险因素之一，并且是2001年全球第五大死亡原因。基于慢性阻塞性肺病的全球倡议(GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease，GOLD)标准(FEV1与FVC的比例小于0.7)，在大于45岁的韩国人中，慢性阻塞性肺病的患病率为17.2％(男性，25.8％；女性，9.6％)(Kim，D.S.等，Am.J.Respir.Crit.CareMed.2005，172，842-847；Sin，D.D.等，Proc.Am.Thorac.Soc.2005，2，8-11；BuistA.S.等，Lancet，2007，370，741-750)。大多数COPD患者均具有三种病理机制(慢性阻塞性支气管炎、肺气肿和黏液堵塞)，因为所述机制均由吸烟诱发，但它们可能在肺气肿和阻塞性支气管炎的比例方面有所不同。在发达国家，吸烟是目前为止COPD的最常见原因，但存在数种其它的危险因素，包括空气污染(特别是来自燃烧燃料的室内空气污染)、饮食不良和职业性暴露。COPD的特征在于肺功能随年龄的正常下降加速。缓慢的渐进性气流限制导致残疾和过早死亡，并且与极少发展为严重程度的哮喘中的症状和可变气道阻塞极其不同。据报道，COPD的综合征和病理生理作用在根本上不同于哮喘的综合征和病理生理作用。尽管COPD和哮喘均参与呼吸道中的炎症，但是炎性过程的性质方面存在明显的差异，并在炎性细胞、介质、对炎症的应答、解剖分布以及对抗炎性疗法的应答方面有所差异，例如，(a)就炎性细胞而言，肥大细胞、嗜酸性粒细胞、CD4+细胞(Th2)、巨噬细胞等主要作用于哮喘的发生，而嗜中性粒细胞、CD8+(Tc)等主要作用于COPD的发生；(b)就炎性介质而言，白三烯B、组胺、IL-4、IL-5、IL-13、嗜酸性粒细胞活化趋化因子、RENTES、氧化应激等主要参与哮喘的发生，而TNF-α、IL-8、GRO-α等主要参与COPD的发生；(c)就炎性综合征而言，通过在早期作用于整个肺道，哮喘显示出与COPD的炎性综合征不同的炎性综合征，例如AHR(气道高反应性)、上皮脱落、纤维化、无实质参与(noparenchymalinvolvment)、黏液分泌、相对可逆的气道阻塞、咳嗽、打喷嚏、呼吸困难等，COPD通过作用于成人的外周气道而发生，并且显示出各种现象，例如上皮化生、实质损坏、相对不可逆的气道阻塞、慢性支气管炎、气肿等(BarnesPJ.，Chest2000，117，10S-14S；SaettaM.等，Am.J.Respir.Crit.CareMed.2001，163，1304-1309)。对COPD的组织病理学研究显示主要牵涉外周气道(细支气管)和肺实质，而哮喘牵涉所有气道中的炎症，但不牵涉肺实质。存在细支气管的阻塞，并伴随纤维化以及T淋巴细胞和巨噬细胞的浸润。存在肺实质的损坏，以及增加数量的巨噬细胞和CD8(细胞毒性)T淋巴细胞(SaettaM.等，Am.J.Respir.Crit.CareMed.1998，157，822-826)。在患有严重COPD的患者中，支气管活检显示出与CD8细胞和巨噬细胞的浸润相似的变化以及增本文档来自技高网...

【技术保护点】
通过如下的化学式(1)表示的(3R，5S，5aS，6R，7S，8R，8aS)‑8‑氯‑8a‑羟基‑5‑(2‑羟基乙酰氧基)六氢‑1H‑3，6‑亚甲基桥环戊二烯并[e][1，3]二氧杂环庚烯‑7‑基3，4‑二羟基苯甲酸酯(KS534)、其异构体、其药学上可接受的盐或溶剂化物：[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.24 KR 10-2014-00940231.通过如下的化学式(1)表示的(3R，5S，5aS，6R，7S，8R，8aS)-8-氯-8a-羟基-5-(2-羟基乙酰氧基)六氢-1H-3，6-亚甲基桥环戊二烯并[e][1，3]二氧杂环庚烯-7-基3，4-二羟基苯甲酸酯(KS534)、其异构体、其药学上可接受的盐或溶剂化物：[化学式1]2.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述的化合物(KS534)、其异构体、其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物分离自Pseudolysimachionrotundumvar.subintegrum，以治疗或预防变应性疾病、炎性疾病、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。3.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1所述的化合物(KS534)和药学上可接受的载体或赋形剂，所述化合物分离自Pseudolysimachionrotundumvar.subintegrum的提取物，以用于治疗或预防变应性疾病、炎性疾病、哮喘或慢性阻塞性肺病...

【专利技术属性】
技术研发人员：李容男，柳志石，申大熙，柳炳焕，吴世湸，安境燮，李炯圭，李洙义，宋赫桓，申寅植，柳亨杬，
申请(专利权)人：永进药品株式会社，韩国生命工学研究院，
类型：发明
国别省市：韩国,KR