C-2位和C-7位修饰的1-去氧巴卡亭VI紫杉烷类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种C‑2位和C‑7位修饰的1‑去氧巴卡亭VI紫杉烷类化合物及其制备方法。该化合物的结构是：

1 deoxysodium baccatin VI taxone compound and preparation method thereof C 2 and C 7 modification

1 deoxysodium baccatin VI taxanes and the preparation method of the invention relates to a C 2 and C 7 modification. The structure of the compound is:

【技术实现步骤摘要】
C-2位和C-7位修饰的1-去氧巴卡亭VI紫杉烷类化合物及其制备方法
本专利技术涉及一种1-去氧巴卡亭VI紫杉烷类化合物及其制备方法，特别是一种C-2和C-7位修饰的1-去氧巴卡亭VI紫杉烷类化合物及其制备方法。技术背景紫杉醇(Paclitaxel,商品名Taxol)是从紫杉或者红豆杉树中提取的新型天然抗癌药物，具有广谱高效的抗肿瘤活性，被称为“晚期癌症的最后一道防线”。其结构如下：近几年的研究表明紫杉醇除了具有抗癌作用外，同时还具有治疗其他疾病(如类风湿性关节炎、疟疾、老年痴呆以及中风等)的潜力。MD-2作为天然免疫识别过程的重要调控分子，有可能成为炎症性疾病治疗的“新靶点”。因此，理论上说通过阻断或拮抗MD-2与LPS的结合，可以阻断或抑制病原体信号向细胞内传递，从而达到抵御或减轻病原菌所导致的过度炎症损伤的目的。针对MD-2靶标对紫杉醇进行结构修饰，人们做了很多研究。比如：1999年Vogel等对紫杉醇的C-4，C-10，C-13进行结构改造并研究其抑制LPS刺激的TNFα的量，发现在C-2’为呋喃或C-3’为吡啶取代时活性远比紫杉醇高。2008年Jerala等对紫杉醇与紫杉特作用于MD-2进行分子对接，发现连接的强弱由疏水作用控制，因此，C-3’-N取代基改变紫杉醇类似物的亲脂性，从而影响与MD-2连接强弱。基于此，针对MD-2靶标也设计了一系列从C-2位和C-7位结构修饰的紫杉烷类似物，以1-去羟基巴卡亭VI为原料合成目标化合物，并对其抗炎症反应进行体外实验。能够得到抗炎活性较高的紫杉烷类似物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一系列C-2位和C-7位修饰的1-去氧巴卡亭VI紫杉烷类化合物。本专利技术的目的之二在于提供该类化合物的制备方法。为达到上述目的，本专利技术采用如下反应合成路线：根据上述反应合成路线，本专利技术采用如下技术方案：一类C-2位和C-7位修饰的1-去氧巴卡亭VI紫杉烷类化合物，其特征在于该类似物的结构式为：其中：R为：苯甲酰基取代基或五元杂环取代基。上述的苯甲酰基取代基为：所述的苯甲酰基取代基为：卤素取代的苯甲酰基、硝基取代的苯甲酰基、甲氧基取代的苯甲酰基、苯甲酰基、C1-C4烷基取代的苯甲酰基或三氟甲基取代的苯甲酰基；所述的五元杂环取代基为：噻吩甲酰基或呋喃甲酰基。一种制备上述的C-2位和C-7位修饰的1-去氧巴卡亭VI紫杉烷类化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：a.将1-去羟基巴卡亭VI与水合肼按1：300～400的摩尔比溶于质量百分比浓度为95％的酒精中，室温下搅拌15～18小时；调节体系的pH值为6～7，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，去除溶剂得粗产物；该粗产物经分离纯化，得无色透明晶体7,9,10,13-四去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物2，其结构式为：b.将步骤a所得化合物2和2,2-二甲氧基丙烷按1：2～5的摩尔比溶于二氯甲烷溶剂中，再加入催化量的蒙脱土K10，在30～50℃下搅拌至反应完全；除去催化剂和溶剂后，该粗产物经分离纯化，得白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物3，其结构式为：c.将步骤b所得化合物3和有机碱三甲基苄基氢氧化铵按1:8的摩尔比溶于二氯甲烷中(5～8mL),在室温条件下反应6～8小时；在水浴条件下用0.1N盐酸中和至PH＝6～7，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，除去二氯甲烷能得到4,7,9,10,13-五去乙酰基-2-去苯甲酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物4，其结构式为：d.将步骤c所得化合物4、4-二甲氨基吡啶和乙酸酐按1:1:3的摩尔比溶解在四氢呋喃中，冰水浴下搅拌反应0.5～1小时；后加入饱和碳酸氢钠水溶液，去除溶剂，乙酸乙酯萃取，去离子水洗涤，无水硫酸镁干燥，除去乙酸乙酯得粗产物，该粗产物经分离提纯得到白色固体产物4,7,9,10-四去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ,即化合物5，其结构式为：e.将步骤d所得化合物5、4-二甲氨基吡啶和间位取代苯甲酸按1：1：3的摩尔比溶解在甲苯中，室温搅拌反应11～13小时；后加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，去离子水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，除去乙酸乙酯得粗产物，该粗产物经分离提纯得到白色固体产物4,7,9,10-四去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-乙酰基-7-取代-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物6，其结构式为：所述的间位取代苯甲酸的结构式为：f.将步骤e所得化合物6、4-二甲氨基吡啶和乙酸酐按1：10：20的摩尔比溶解在甲苯中，室温搅拌反应15～17小时；加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，去离子水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，除去乙酸乙酯得粗产物，该粗产物经分离提纯得到白色固体产物7,9,10-三去乙酰基-2-去苯甲酰基-2-乙酰基-7-取代-9,10-O-异亚丙基-1-去羟基巴卡亭Ⅵ，即化合物7，其结构式为：上述的C-2位和C-7位改造的1-去羟基巴卡亭VI紫杉烷类似物在制备抗炎药物中的应用。本专利技术的1-去羟基巴卡亭VI紫杉烷类似物在C-2位将苯氧酰基改造为乙酰氧基并且在C-7位引入各种取代基，保留紫杉烷类的环骨架和必要的官能团，丰富了该类化合物，通过初筛实验，稳定性实验，浓度梯度实验等相关数据表明部分化合物在抗炎方面比紫杉醇更好，同时也为这类化合物的活性构效关系的研究提供了宝贵的借鉴。附图说明图1为不同药物浓度作用后LPS刺激细胞中TNF-α的表达；图2为本专利技术产物7c和紫杉醇的半数致死量；具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但不限制本专利技术。实施例1：化合物7-间氟苯甲酰基-1-去羟基紫杉烷类似物(7a)的制法：A.1-去羟基巴卡亭VI(化合物1)(419mg,0.6mmol)溶于20mL95％酒精中，加入10mL水合肼，室温下搅拌15小时。用0.2N稀盐酸中和，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。粗产物用甲醇和正己烷重结晶，得无色透明晶体7,9,10,13-四去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI(化合物2)为227mg，产率为87％。B.化合物2(239mg,0.5mmol)溶于18mL二氯甲烷和1.5mL甲醇，完全溶解后再加入2,2-二甲氧基丙烷(0.4mL,2.0mmol)，搅拌均匀，再加入蒙脱土K10为24mg，室温下搅拌0.5小时。减压蒸馏除去低沸点的溶剂，较多的乙酸乙酯溶解后，抽滤除去蒙脱土K10固体粉末，滤液水洗数次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。粗产物用乙酸乙酯重结晶，得7,9,10,13-四去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI(化合物3)为236mg，产率为92％。C.化合物3(200mg,0.35mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入8个当量的有机碱三甲基苄基氢氧化铵(TritonB,40％在乙醇溶液中)(1.2mL,2.8mmol)。在室温条件下反应7个小时。在水浴条件下用0.1N盐酸中和至PH＝6-7，二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，除去二氯甲烷能得到4,7,9,10,13-五去乙酰基-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类C‑2位和C‑7位修饰的1‑去氧巴卡亭VI紫杉烷类化合物，其特征在于该类似物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.一类C-2位和C-7位修饰的1-去氧巴卡亭VI紫杉烷类化合物，其特征在于该类似物的结构式为：其中：R为苯甲酰基取代基或五元杂环取代基。2.根据权利要求1所述的C-2位和C-7位修饰的1-去氧巴卡亭VI紫杉烷类化合物，其特征在于所述的苯甲酰基取代基为：卤素取代的苯甲酰基、硝基取代的苯甲酰基、甲氧基取代的苯甲酰基、苯甲酰基、C1-C4烷基取代的苯甲酰基或三氟甲基取代的苯甲酰基；所述的五元杂环取代基为：噻吩甲酰基或呋喃甲酰基。3.一种制备根据权利要求1或2所述的C-2位和C-7位修饰的1-去氧巴卡亭VI紫杉烷类化合物的方法，其特征在于该方法的具体步骤为：a．将1-去羟基巴卡亭VI与水合肼按1：300～400的摩尔比溶于质量百分比浓度为95%的酒精中，室温下搅拌15～18小时；调节体系的pH值为6～7，乙酸乙酯萃取，有机相经干燥，去除溶剂得粗产物，该粗产物经分离纯化，得无色透明晶体7,9,10,13-四去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物2，其结构式为：；b．将步骤a所得化合物2和2,2-二甲氧基丙烷按1：2～5的摩尔比溶于二氯甲烷溶剂中，再加入催化量的蒙脱土K10，在30～50oC下搅拌至反应完全；除去催化剂和溶剂后，该粗产物经分离纯化，得白色固体7,9,10,13-四去乙酰基-9,10-O-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物3，其结构式为：：c．将步骤b所得化合物3和有机碱三甲基苄基氢氧化铵按1:8的摩尔比溶于二氯甲烷中(5～8mL)，在室温条件下反应6～8小时；在水浴条件下用0.1N盐酸中和至PH=6～7，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，除去二氯甲烷能得到4,7...

【专利技术属性】
技术研发人员：林海霞，邱卫清，袁天海，崔永梅，唐平，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：上海,31