用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6‑桥连的杂芳基二氢嘧啶制造技术

本发明专利技术提供了具有以下通式的新的化合物:其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6-桥连的杂芳基二氢嘧啶本专利技术涉及在人类中可用于治疗和/或预防的有机化合物，特别是乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂，其通过靶向HBV壳体治疗HBV感染。专利
HBV是嗜肝DNA病毒科病毒的物种。HBV是全球性的严重公共卫生问题，有超过4亿人、特别是亚太地区被这种小的有包膜DNA病毒慢性感染。尽管大多数个体似乎解决了感染后的急性症状，但是有15-40％的HBV患者在他们的生命内最终会发展成临床疾病，最主要的是肝炎、肝硬化和肝细胞癌。每年，有50万至100万人死于HBV感染引起的肝病的末期。HBV的生命周期始于“Dane”颗粒与肝细胞表面不明受体的结合。在进入后，病毒基因组被递送至细胞核内，在此通过对病毒松弛环状DNA的DNA修复形成共价闭合的环状DNA(cccDNA)。不同于大多数其它DNA病毒的机制，HBVcccDNA通过1.1-基因组单位-长度的RNA拷贝(前基因组RNA)的逆转录进行复制。病毒前基因组RNA与其它两种病毒组分壳体蛋白质和聚合酶以及一些宿主因子相互作用，形成病毒DNA复制发生的壳体颗粒。然后，被壳体化的基因组的大多数拷贝有效地与包膜蛋白联合，用于病毒体装配和分泌；这些基因组中的少数被分流至细胞核，在那里它们被转化为cccDNA。目前，市场上有两种类型的抗-HBV活性剂，靶向病毒聚合酶的核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦、替比夫定和恩替卡韦)和调节宿主免疫功能的干扰素。聚合酶的基本序列突变会导致对拉米夫定和阿德福韦耐药性在临床上已被验证，并且引起70％治疗患者经历开始用拉米夫定治疗的3年内血清病毒效价反弹。尽管对替比夫定、阿德福韦和恩替卡韦的耐药性更少见，但是其已有记录。干扰素α是可用于乙型肝炎的另一主要疗法，但是其受到较差的长期响应及使人虚弱的副作用限制。一些病毒基因型对干扰素疗法不显示良好响应。现在，HBV感染的临床治疗标准是HBsAg的丧失和/或血清转化。大多数(约或超过90％)治疗患者不能达到此目标。该缺点主要是由于核中病毒cccDNA的稳定库的存在，其不能自我复制，从而不显示核苷(酸)类似物易接受性。因此，对具有改善的特征的治疗和对于开发用于HBV感染的疗法的方法多样性确实存在医疗上的需求。HBV壳体蛋白在HBV复制中起重要作用。HBV具有包含壳体(或核心)蛋白的240个拷贝的二十二面体核心。壳体蛋白的主要生物学功能在于起使前基因组RNA壳体化并且在胞质中形成不成熟的壳体颗粒的结构蛋白的作用。该步骤对于病毒DNA复制是必不可少的。HBV壳体自发地由存在于胞质中的核心二聚体的许多拷贝自我装配。已经显示形成三聚化核和随后的延长反应通过每次添加一个二聚化亚单位直至完成而发生。除该功能外，壳体蛋白还通过其C-末端磷酸化位点的不同磷酸化状态调节病毒DNA合成。当接近全长开环DNA通过病毒前基因组RNA的逆转录形成时，不成熟壳体变成成熟壳体。一方面，壳体蛋白可能通过位于壳体蛋白C-末端区域的富含精氨酸结构域中的核定位信号有利于病毒开环基因组的核易位。在核中，作为病毒cccDNA微型染色体组分，壳体蛋白可以起在cccDNA微型染色体的功能性中的结构和调节作用。壳体蛋白还与内质网中的病毒大包膜蛋白相互作用并且触发完整病毒颗粒从肝细胞中释放。存在一对报道的壳体相关抗-HBV抑制剂。例如，已经显示苯基丙烯酰胺衍生物包括称作AT-61和AT-130的化合物(FeldJ.等人,AntiviralResearch2007,168-177)和来自ValeantR&D的一类噻唑烷-4-酮(WO2006/033995)抑制pgRNA包装。近期研究启示苯基丙烯酰胺实际上是HBV壳体装配的加速剂，并且它们的作用导致空壳体的形成。这些极为有意义的结果说明了成功的病毒装配中的动力学途经的重要性。在基于组织培养物的筛选中发现了杂芳基二氢嘧啶或HAP，包括称作Bay41-4109、Bay38-7690和Bay39-5493的化合物(DeresK.等人,Science2003,893)。这些HAP类似物用作合成的变构激活剂并且能够诱导异常壳体形成，导致核心蛋白降解。HAP类似物还识别从预装配的壳体进入无壳体聚合物的核心蛋白，推断这是通过HAP与壳体‘呼吸’过程中游离的二聚体的相互作用，即瞬间打断各亚单位之间的键进行。将Bay41-4109施用于HBV感染的转基因小鼠或人源化小鼠模型，并且在体内显示具有HBVDNA减少的功效(DeresK.等人,Science2003,893；BrezillonN.等人,PLoSONE2011,e25096)。还显示双-ANS为用作分子‘楔形物’并且干扰正常壳体蛋白几何形状和壳体形成的小分子(ZlotnickA.等人,J.Virol.2002,4848-4854)。专利技术概述本专利技术的目的是式I的新化合物、其制备方法、基于本专利技术化合物的药物及其生产方法以及式I的化合物在治疗或预防HBV感染中的用途。专利技术详述定义本文所应用的单独或组合的术语“C1-6烷基”表示包含1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。特别是，“C1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。单独或组合的术语“环烷基”表示包含3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别是，“环烷基”是环丙基、环戊基和环己基。单独或组合的术语“-CxH2x-”表示包含1至6个碳原子、特别是1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基。单独或组合的术语“-CyH2y-”表示化学连接键或含1至6个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基，特别是，该术语表示化学连接键或含1至4个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基。单独或组合的术语“C1-6烷氧基”表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。具体的C1-6烷氧基是甲氧基和乙氧基，且更具体是甲氧基。单独或组合的术语“氨基”是指伯(-NH2)、仲(-NH-)或叔氨基单独或组合的术语“羧基”是指基团-COOH。单独或组合的术语“氰基”是指基团-CN。术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。特别地，卤素是氟、氯或溴。单独或组合的术语“羟基”是指基团-OH。单独或组合的术语“磺酰基”是指基团-S(O)2-。单独或组合的术语“羰基”是指基团-C(O)-。术语“羧基-CyH2y-”是指基团“-CyH2y-COOH”，其中所述“-CyH2y-”如上文所定义。术语“羟基-CyH2y-”是指基团“-CyH2y-OH”，其中所述“-CyH2y-”如上文所定义。术语“C1-6烷氧基羰基”是指基团C1-6烷氧基-C(O)-，其中所述“C1-6烷氧基”如上文所定义。术语“C1-6烷基羰基”是指基团C1-6烷基-C(O)-，其中所述“C1-6烷基”如上文所定义。术语“氨基羰基”是指基团氨基-C(O)-，其中所述“氨基”如上文所定义。术语“C1-6烷基磺酰基”是指基团C1-6烷基-S(O)2-，其中所述“C1-6烷基”如上文所定义。术语“氨基磺酰基”是指基团氨基-S(O)2-，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物其中R1是C1‑6烷基；R2是苯基，其被卤素或C1‑6烷基取代一次或两次或三次；R3是氢或C1‑6烷基；R4是其中R5a和R6a之一是氢或卤素，且另一个是氢、卤素或羟基；R5b和R6b之一是氢或卤素，且另一个是氢或卤素；R9是氢或羧基；R17和R18之一是氢、卤素、羟基、氨基、C1‑6烷基磺酰基氨基或三氟甲基羰基氨基，另一个是氢、卤素、羟基‑CyH2y‑、C1‑6烷基羰基‑O‑、C1‑6烷氧羰基‑CyH2y‑、羧基‑CyH2y‑O‑、羧基‑CyH2y‑、C1‑6烷基羰基‑NH‑、C1‑6烷基磺酰基‑NH‑、氨基羰基‑NH‑或氨基磺酰基‑NH‑；其中‑CyH2y‑是未被取代的，或被羟基取代一次或多次；或R6a和R17与它们所连接的碳原子一起形成异噁唑基、吡唑基或氧代‑二氢吡唑基的环，所述环是未被取代的，或被C1‑6烷基取代一次或多次；或R17和R18与它们所连接的碳原子一起形成二氮杂环丙烯基；X是氧；硫；‑N(羰基C1‑6烷基)‑；或‑C(R15R16)‑，其中R15和R16之一是氢或羟基，且另一个是氢或羧基‑CyH2y‑；r是0或1；m是0或1；n是0或1；y是0‑6；或R4是其中R7是氢或卤素；R8是氢或卤素；R10是氢、卤素、羟基‑CyH2y‑或C1‑6烷基羰基氨基‑CyH2y‑；R11是氢或羧基；R12是氢或羧基；W是键、氧、‑CH2‑、‑CF2‑或‑N(羰基C1‑6烷基)‑；t是1或2；y是0‑6；条件是排除或R4是其中R19是氢；C1‑6烷基，其是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；C1‑6烷氧羰基‑CyH2y‑；羟基‑CyH2y‑羰基；羧基‑CyH2y‑羰基；C1‑6烷基氨基磺酰基；C1‑6烷基羰基；C1‑6烷基磺酰基；氨基羰基；或氨基磺酰基；Y是羰基或‑CH2‑；u是0或1；y是0‑6；或R4是其中M是键、‑CH2‑或‑N(R14)‑CH2‑；R14是C1‑6烷氧羰基；或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.05.17 CN PCT/CN2013/075815;2014.04.15 CN PCT/1.式(I)的化合物其中R1是C1-6烷基；R2是苯基，其被卤素或C1-6烷基取代一次或两次或三次；R3是氢或C1-6烷基；R4是其中R5a和R6a之一是氢或卤素，且另一个是氢、卤素或羟基；R5b和R6b之一是氢或卤素，且另一个是氢或卤素；R9是氢或羧基；R17和R18之一是氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基磺酰基氨基或三氟甲基羰基氨基，另一个是氢、卤素、羟基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-O-、C1-6烷氧羰基-CyH2y-、羧基-CyH2y-O-、羧基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-NH-、C1-6烷基磺酰基-NH-、氨基羰基-NH-或氨基磺酰基-NH-；其中-CyH2y-是未被取代的，或被羟基取代一次或多次；或R6a和R17与它们所连接的碳原子一起形成异噁唑基、吡唑基或氧代-二氢吡唑基的环，所述环是未被取代的，或被C1-6烷基取代一次或多次；或R17和R18与它们所连接的碳原子一起形成二氮杂环丙烯基；X是氧；硫；-N(羰基C1-6烷基)-；或-C(R15R16)-，其中R15和R16之一是氢或羟基，且另一个是氢或羧基-CyH2y-；r是0或1；m是0或1；n是0或1；y是0-6；或R4是其中R7是氢或卤素；R8是氢或卤素；R10是氢、卤素、羟基-CyH2y-或C1-6烷基羰基氨基-CyH2y-；R11是氢或羧基；R12是氢或羧基；W是键、氧、-CH2-、-CF2-或-N(羰基C1-6烷基)-；t是1或2；y是0-6；条件是排除或R4是其中R19是氢；C1-6烷基，其是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；C1-6烷氧羰基-CyH2y-；羟基-CyH2y-羰基；羧基-CyH2y-羰基；C1-6烷基氨基磺酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺酰基；氨基羰基；或氨基磺酰基；Y是羰基或-CH2-；u是0或1；y是0-6；或R4是其中M是键、-CH2-或-N(R14)-CH2-；R14是C1-6烷氧羰基；或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体。2.根据权利要求1的化合物，其中R1是甲基或乙基；R2是苯基，其被氟、氯、溴或甲基取代一次或两次或三次；R3是氢或甲基；R4是其中R5a和R6a之一是氢或氟，且另一个是氢、氟或羟基；R5b和R6b之一是氢或氟，且另一个是氢或氟；R9是氢或羧基；R17和R18之一是氢、氟、羟基、氨基、甲基磺酰基氨基或三氟甲基羰基氨基，另一个是氢、氟、羟基、羟基甲基、甲基羰基-O-、甲氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基(羟基)甲基、乙氧基羰基(羟基)甲基、羧基甲基-O-、羧基、羧基甲基、甲基羰基氨基、氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基或氨基磺酰基氨基；或R6a和R17与它们所连接的碳原子一起形成异噁唑基、吡唑基或氧代-二氢吡唑基的环，所述环是未被取代的，或被甲基取代一次或多次；或R17和R18与它们所连接的碳原子一起形成二氮杂环丙烯基；X是氧；硫；-N(羰基甲基)-；或-C(R15R16)-，其中R15和R16之一是氢或羟基，且另一个是氢、羧基或羧基甲基；r是0或1；m是0或1；n是0或1；或R4是其中R7是氢或氟；R8是氢或氟；R10是氢、氟、羟基甲基或甲基羰基氨基甲基；R11是氢或羧基；R12是氢或羧基；W是键、氧、-CH2-、-CF2-或-N(羰基甲基)-；t是1或2；条件是排除或R4是其中R19是氢、甲基、异丙基、二氟甲基甲基、甲基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基异丙基、羟基甲基羰基、羧基异丙基羰基、氨基羰基、甲基磺酰基、氨基磺酰基或甲基氨基磺酰基；Y是羰基或-CH2-；u是0或1；或R4是其中M是键、-CH2-或-N(羰基叔丁氧基)-CH2-；或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体。3.根据权利要求1的化合物，其中R1是C1-6烷基；R2是苯基，其被卤素或C1-6烷基取代一次或两次或三次；R3是氢或C1-6烷基；R4是其中R5a和R6a之一是氢或卤素，且另一个是氢或卤素；R9是氢或羧基；R17和R18之一是氢或C1-6烷基磺酰基氨基，另一个是氢、C1-6烷氧羰基-CyH2y-、羧基-CyH2y-O-、羧基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-NH-、C1-6烷基磺酰基-NH-或氨基磺酰基-NH-；或R6a和R17与它们所连接的碳原子一起形成吡唑基；X是氧；硫；或-C(R15R16)-，其中R15和R16之一是氢或羟基，且另一个是氢或羧基-CyH2y-；r是0或1；m是0或1；n是0或1；y是0-6；或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体。4.根据权利要求1或3的化合物，其中R1是甲基或乙基；R2是苯基，其被氟、氯、溴或甲基取代一次或两次或三次；R3是氢或甲基；R4是其中R5a和R6a之一是氢或氟，且另一个是氢或氟；R9是氢或羧基；R17和R18之一是氢或甲基磺酰基氨基，另一个是氢、乙氧基羰基甲基、羧基甲基-O-、羧基、羧基甲基、甲基羰基-NH-、甲基磺酰基-NH-或氨基磺酰基-NH-；或R6a和R17与它们所连接的碳原子一起形成吡唑基；X是氧；硫；或-C(R15R16)-，其中R15和R16之一是氢或羟基，且另一个是氢、羧基或羧基甲基；r是0或1；m是0或1；n是0或1；或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体。5.根据权利要求1的化合物，其具有式(IA)的结构：其中R1是C1-6烷基；R2是苯基，其被卤素或C1-6烷基取代一次或两次或三次；R3是氢或C1-6烷基；R5a和R6a之一是氢或卤素，且另一个是氢、卤素或羟基；R17是氢或氨基；p是0或1；或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体。6.根据权利要求1或5的化合物，其中R1是甲基或乙基；R2是苯基，其被氟、氯、溴或甲基取代一次或两次或三次；R3是氢或甲基；R5a和R6a之一是氢或氟，且另一个是氢、氟或羟基；R17是氢或氨基；p是0或1；或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体。7.根据权利要求1的化合物，其具有式(IB)的结构：其中R1是C1-6烷基；R2是苯基，其被卤素或C1-6烷基取代一次或两次或三次；R3是氢；R15是氢或羟基；q是0或1；或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体。8.根据权利要求7的化合物，其中R1是甲基或乙基；R2是苯基，其被氟、氯、溴或甲基取代一次或两次或三次；R3是氢；R15是氢或羟基；q是0或1；或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体。9.根据权利要求1的化合物，其中R1是C1-6烷基；R2是苯基，其被卤素取代一次或两次或三次；R3是氢；R4是其中R19是氢、氨基羰基、氨基磺酰基或羟基-CyH2y-羰基；Y是-CH2-或羰基；j是0或1；y是0-6；或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体。10.根据权利要求1或9的化合物，其中R1是甲基；R2是苯基，其被氟或氯取代一次或两次或三次；R3是氢；R4是其中R19是氢、氨基羰基、氨基磺酰基或羟基甲基羰基；Y是-CH2-或羰基；j是0或1；或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体。11.根据权利要求1中式(I)的化合物，其中R1是C1-6烷基；R2是苯基，其被卤素取代一次或两次或三次；R3是氢；R4是其中R5a和R6a之一是氢或卤素，且另一个是氢或卤素；R9是氢或羧基；R17和R18之一是氢，另一个是氢或羧基-CyH2y-；X是氧；或-C(R15R16)-，其中R15和R16之一是氢或羟基，且另一个是氢或羧基-CyH2y-；r是0或1；m是1；n是0或1；y是0-6；或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体。12.根据权利要求1中式(I)的化合物，其中R1是甲基或乙基；R2是苯基，其被氟或氯取代一次或两次或三次；R3是氢；R4是其中R5a和R6a之一是氢或氟，且另一个是氢或氟；R9是氢或羧基；R17和R18之一是氢，另一个是氢或羧基甲基；X是氧；或-C(R15R16)-，其中R15和R16之一是氢或羟基，且另一个是氢或羧基甲基；r是0或1；m是1；n是0或1；或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体。13.根据权利要求1的的化合物，其具有式(IC)的结构：其中R1是C1-6烷基；R2是苯基，其被卤素取代一次或两次或三次；R3是氢或C1-6烷基；R4选自其中R10是羟基-CyH2y-；R13是C1-6烷基羰基；R14是C1-6烷氧羰基；X是-O-或-S-；条件是当X是-O-时，R17是氢或羟基，R18是C1-6烷氧羰基-CyH2y-、羧基-CyH2y-、羟基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-O-、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基或或R17和R18与它们所连接的碳原子一起形成当X是-S-时，R17是氢，R18是羧基-CyH2y-；R19选自氨基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷氧羰基-CyH2y-；C1-6烷基，其是未被取代的或被氟取代；C1-6烷基氨基磺酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺酰基和羟基-CxH2x-羰基；A是吡唑基或氧代-二氢吡唑基，其是未被取代的或被C1-6烷基取代；x是1-6；y是0-6；或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体。14.根据权利要求1或13的化合物，其中R1是甲基或乙基；R2是苯基，其被氟、氯或溴取代一次或两次或三次；R3是氢或甲基；R4选自其中R17是氢或羟基；R18是甲氧基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基甲基(羟基)、羧基、羧基甲基、羟基、羟基甲基、甲基羰基-O-、甲基羰基氨基或甲基磺酰基氨基；或R17和R18与它们所连接的碳原子一起形成R19是氨基羰基、氨基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基异丙基、甲基、异丙基、二氟乙基、甲基氨基磺酰基、甲基羰基、甲基磺酰基或羟基甲基羰基；A是吡唑基或氧代-二氢吡唑基，其是未被取代的或被甲基取代；或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体。15.根据权利要求1或13的化合物或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体，其中R1是C1-6烷基；R2是苯基，其被卤素取代一次或两次或三次；R3是氢或C1-6烷基；R4选自X是-O-或-S-；条件是当X是-O-时，R17是氢或羟基、R18是C1-6烷氧羰基-CyH2y-、羧基-CyH2y-、羟基-CyH2y-、C1-6烷基羰基-O-、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基或或R17和R18与它们所连接的碳原子一起形成当X是-S-时，R17是氢，R18是羧基-CyH2y-；R19选自氨基羰基；氨基磺酰基；C1-6烷氧羰基-CyH2y-；C1-6烷基，其是未被取代的或被氟取代；C1-6烷基氨基磺酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺酰基和羟基-CxH2x-羰基；A是吡唑基或氧代-二氢吡唑基，其是未被取代的或被C1-6烷基取代；x是1-6；y是0-6。16.根据权利要求15中的化合物或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体，其中R1是甲基或乙基；R2是苯基，其被氟、氯或溴取代一次或两次或三次；R3是氢或甲基；R4选自R17是氢或羟基；R18是甲氧基羰基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基甲基(羟基)、羧基、羧基甲基、羟基、羟基甲基、甲基羰基-O-、甲基羰基氨基或甲基磺酰基氨基；或R17和R18与它们所连接的碳原子一起形成R19是氨基羰基、氨基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基异丙基、甲基、异丙基、二氟乙基、甲基氨基磺酰基、甲基羰基、甲基磺酰基或羟基甲基羰基；A是吡唑基或氧代-二氢吡唑基，其是未被取代的或被甲基取代。17.根据权利要求1或13的化合物或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体，其中R1是C1-6烷基；R2是苯基，其被卤素取代一次或两次或三次；R3是氢；R4是18.根据权利要求17中的化合物或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体，其中R1是甲基；R2是苯基，其被氟、氯或溴取代一次或两次或三次；R3是氢；R4是19.一种化合物，其选自9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸；9-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸；9-[6-(3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸；9-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲酯；9-[(R)-6-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸；8-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-3-氧杂-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-6-甲酸；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-羟基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-6-(7-乙酸基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-羟基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-羟基-7-羟基甲基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲磺酰基-3-氧杂-7,9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲基-3-氧杂-7,9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-异丙基-3-氧杂-7,9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(2,2-二氟-乙基)-3-氧杂-7,9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-6-(7-乙酰基-3-氧杂-7,9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲基氨磺酰基-3-氧杂-7,9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；9-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-3-氧杂-7,9-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-7-甲酸甲酯；(R)-6-(7-氨基甲酰基-3-氧杂-7,9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-氨磺酰基-3-氧杂-7,9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基)-3-氧杂-7,9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(2-羟基-乙酰基)-3-氧杂-7,9-二氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；7-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-9-氧杂-3,7-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯；(S)-2-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-5,5-二氟-2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-甲酸；(R)-6-(7-羧基甲基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲氧基羰基甲基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-6-(7-羧基甲基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；6-(7-羧基甲基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-(7-羧基甲基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-(7-羧基甲基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(3,4-二氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[7-(羟基-甲氧基羰基-甲基)-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(10-氧杂-4,5,12-三氮杂-三环[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(3-甲基-10-氧杂-4,5,12-三氮杂-三环[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6),3-二烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(5-甲基-3-氧代-10-氧杂-4,5,12-三氮杂-三环[6.3.1.0*2,6*]十二-2(6)-烯-12-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(4-氧代-8-氧杂-3,10-二氮杂-二环[4.3.1]癸-10-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-6-(7-乙酰基氨基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(7-甲磺酰基氨基-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(2-甲氧基甲基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.1]庚-3-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-3-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-3,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷-7-甲酸；2-[(R)-6-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-3,6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-4-氟-2-氮杂-二环[2.1.1]己烷-1-甲酸；(R)-6-(5-乙酰基-2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-(7-羧基甲基-3-硫代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-6-(7-二氮杂环丙烯-3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-((1R,3R,5S)-3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-(9-氧杂-3,4,11-三氮杂-三环[5.3.1.0*2,6*]十一-2(6),4-二烯-11-基甲基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；2-[[(1R,5S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]氧基]乙酸；2-[[(1R,5S)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]氧基]乙酸；(4R)-6-[(6-乙酰氨基-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-羟基-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；2-[[8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基]氧基]乙酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[(6-氟-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-甲酸；(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[[7-(2-羟基乙酰基)-3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(7-氨基甲酰基-3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬-9-基)甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；2-[(1R,5S)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[(1R,5S)-7-内-(氨磺酰基氨基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-6-[[(1S,5R)-7-内-脲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]甲基]-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[(1R,5S)-7-外-(甲磺酰胺基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-6-[[(1S,5R)-7-外-乙酰氨基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-6-[[(1S,5R)-7-外-脲基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]甲基]-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-6-[[(1R,5S)-7-外-(氨磺酰基氨基)-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]甲基]-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯；2-[(1R,5S,6S)-8-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基]乙酸；内-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-4-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]乙酸；(4R)-6-[[(1S,5R)-7-内-乙酰氨基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；(4R)-6-[[(1S,5R)-7-外-乙酰氨基-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-9-基]甲基]-4-(2-溴-4-氟-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-3,4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-3-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2,3-二氟苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]乙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4S)-4-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]乙酸；3-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬-7-基]-2,2-二甲基-3-氧代-丙酸；外-2-[(1S,5R)-9-[[(4R)-4-(2-溴-3,4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭磊，胡泰山，胡逸民，B·克赛尔，寇步雨，李纲琴，林宪峰，刘海侠，沈宏，师厚光，吴国龙，张志森，周明伟，朱伟，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH