烯二炔化合物、其缀合物及其用途和方法技术

具有根据式(I)的结构的烯二炔化合物(其中R0、R2、R3、R4、R5、R6和R7在本文中定义)可用于化学治疗药(尤其用于缀合物)，用以治疗诸如癌症等疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】烯二炔化合物、其缀合物及其用途和方法专利技术
本专利技术涉及烯二炔化合物及其缀合物、用于制备和使用这类化合物和缀合物的方法、以及包含这类化合物和缀合物的组合物。专利技术背景烯二炔类为这样的抗生素家族，其具有独特的张力(strained)的九或十元环系统，所述环系统包含一个Z-碳-碳双键和两个碳-碳三键，通常排列成后两者位于前者侧翼。所述烯二炔为有效的DNA破坏者，引起单链和双链断裂。其效力归因于其能够结合DNA并经历Bergmann重排，其中将所述张力环系统转化成高活性的1,4-苯环型双自由基，所述1,4-苯环型双自由基通过从DNA中夺取氢而破坏DNA。uncialamycin为分离自在地衣寸石蕊(Cladoniauncialis)上发现的链霉菌属(Streptomyces)菌株的烯二炔(Davies等，2005；2007)。(在后文标题为“参考文献”的部分提供以第一冠名作者或专利技术人和年份引用到本说明书中的用于参考的完整引文。)uncialamycin的结构已通过全合成确认(Nicolaou等，2007a；2007b)。在合成过程中，注意到非天然26(S)差向异构体与天然26(R)差向异构体几乎一样有效——即C27甲基的立体化学对生物活性有较小影响。两种差向异构体均对数种卵巢肿瘤细胞系有效。IC50值范围为9x10-12-1x10-10，其取决于差向异构体以及细胞系或亚系(Nicolaou等，2008)。缀合物为用于递送抗癌药的重要方法，所述抗癌药常常为高细胞毒性的，并且因全身毒性的风险所致，其给予可能会带来其它问题。在缀合物中，药物与特异性或优选结合癌细胞所特有的化学实体的靶向部分缀合(共价连接)，从而以高特异性将所述药物递送至癌细胞。此外，所述药物在通常通过裂解共价接头将其从缀合物中释放之前，一直保持无活性形式。通常，所述靶向部分为抗体或其抗原结合部分，其抗原为癌细胞过表达的或独特表达的(“肿瘤相关的抗原”)。在所述情况下，所得的缀合物有时称为“免疫缀合物”或“抗体-药物缀合物”(ADC)。优选所述肿瘤相关的抗原位于癌细胞的表面，但亦可以是分泌到邻近胞外间隙中的抗原。结合之后，抗原-缀合物复合体被内化并最终在诸如溶酶体等囊泡体中找到其出路，共价接头在囊泡体中裂解，释放活性药物以发挥其化学治疗作用。有利的是，对所述共价接头进行设计以使裂解由普遍存在于癌细胞内而非血浆内的因子引起。一种所述因子为低溶酶体pH，因此所述共价接头可以是诸如腙等酸敏感基团。另一种所述因子为谷胱甘肽的通常较高的胞内浓度，这允许通过二硫化物交换机制使二硫化物共价接头裂解。再另一种所述因子为诸如组织蛋白酶B等溶酶体酶的存在，溶酶体酶可使设计成优选底物的肽接头裂解(Dubowchik等，2002)。缀合物已在肿瘤学中用于递送烯二炔药物。吉姆单抗奥佐米星(Mylotarg®)为抗-CD33单克隆抗体与烯二炔刺孢霉素的衍生物的缀合物。其被获准用于治疗急性骨髓性白血病，但随后退出市场。数种其它烯二炔药物(尤其是缀合形式的)，已经是开发工作的主题。对于综述，参见Shao2008。专利技术概述本专利技术提供基于uncialamycin支架的化合物，不论以其本身还是以缀合物使用，其均为具有作为化学治疗药的效用的有效细胞毒素。在一方面，提供具有式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中R0为NHR1a、NHC(=O)OR1b、NHC(=O)NHR1b、OC(=O)NHR1b、(CH2)1-4NHR1a、F、Cl、Br、OR1a或SR1b；R1a为H、C1-C6烷基、(CH2)nNH2、C(=O)(CH2)nNH2、C(=O)CHR8NH2或C(=O)R9NH2；R1b为H、C1-C6烷基、(CH2)nNH2、或；R2为H、R10、C(=O)R10或C(=O)OR10；R3为H或者未取代或取代的C1-C6烷基；R4为OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10或NHC(=O)R10；R5为OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10或NHC(=O)R10；R6为H或者未取代或取代的C1-C6烷基；或者R5和R6组合形成=O；R7为OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10或NHC(=O)R10；R8为α-氨基酸的侧链残基，所述α-氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、γ-羧基谷氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸；R9为未取代或取代的亚芳基、未取代或取代的亚杂芳基、未取代或取代的烷基亚芳基、未取代或取代的亚环烷基或者未取代或取代的亚杂环烷基；各R10独立地为未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的芳基；或者未取代或取代的杂芳基；和n为2、3、4、5或6。优选在式(I)中，R0为NHR1a。基团NHR1a可与第6、7、8或9位上的任何碳原子连接(对于碳原子编号，参见上文uncialamycin的结构式)。因此，式(I)的结构可通过式(I’)等同地描述其中R11基团之一为R0而剩下的R11基团各自为H以及R0、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上对式(I)所定义。uncialamycin为用于缀合物中药物组分的潜在候选者，但其缺乏这样的官能团，所述官能团可容易地用作与不损害生物活性的靶向部分缀合的位点。我们已发现可将R0基团引入蒽醌部分中最左边的芳环(如在式(I)中所示)，而没有不可接受的生物活性损失，并且进一步地，所述R0基团为用于缀合的通用位点。因此，在另一个实施方案中，本专利技术提供这样的缀合物，其包含与靶向部分共价连接的根据式(I)的化合物，所述靶向部分特异性或优选结合靶细胞上的化学实体，所述靶细胞优选为癌细胞。优选所述靶向部分为抗体(更优选单克隆抗体以及甚至更优选人单克隆抗体)，并且所述化学实体为肿瘤相关的抗原。在另一个实施方案中，提供物质的组合物，所述组合物包含本专利技术的化合物和具有活性官能团的接头部分，其适于与靶向部分缀合。在另一个实施方案中，本专利技术提供用于抑制受癌症所累的受试者中的癌细胞增殖的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗上有效量的本专利技术的化合物或具有靶向部分(特别是抗体)的其缀合物。所述癌细胞可以是白血病、肾癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌或前列腺癌细胞。在另一个实施方案中，提供在受所述癌症所累的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗上有效量的本专利技术的化合物或具有靶向部分(特别是抗体)的其缀合物。在另一个实施方案中，提供本专利技术的化合物或具有靶向部分(特别是抗体)的其缀合物用于制备供在受所述癌症所累的受试者中治疗癌症的药剂的用途。所述癌症可以是白血病、肾癌、卵巢癌、肺癌、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：其中R0为NHR1a、NHC(=O)OR1b、NHC(=O)NHR1b、OC(=O)NHR1b、(CH2)1‑4NHR1a、F、Cl、Br、OR1a或SR1b；R1a为H、C1‑C6烷基、(CH2)nNH2、C(=O)(CH2)nNH2、C(=O)CHR8NH2或C(=O)R9NH2；R1b为H、C1‑C6烷基、(CH2)nNH2、或；R2为H、R10、C(=O)R10或C(=O)OR10；R3为H或者未取代或取代的C1‑C6烷基；R4为OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10或NHC(=O)R10；R5为OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10或NHC(=O)R10；R6为H或者未取代或取代的C1‑C6烷基；或者R5和R6组合形成=O；R7为OH、SH、NH2、OR10、SR10、NHR10、N(R10)2、NHC(=O)OR10、OC(=O)NHR1b、OC(=O)R10、SC(=O)R10或NHC(=O)R10；R8为α‑氨基酸的侧链残基，所述α‑氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、γ‑羧基谷氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸；R9为未取代或取代的亚芳基、未取代或取代的亚杂芳基、未取代或取代的烷基亚芳基、未取代或取代的亚环烷基或者未取代或取代的亚杂环烷基；各R10独立地为未取代或取代的C1‑C6烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的芳基；或者未取代或取代的杂芳基；和n为2、3、4、5或6。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.02.13 US 61/598,143;2012.05.31 US 61/653,7851.一种具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIh)所示结构的化合物：。2.一种缀合物，具有式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(Vf)或(Vg)所示的结构：,其中Ab是抗间皮素抗体或抗CD70抗体，和m是1、2、3或4。3.一种化合物，具有根据式(IV)的结构D-(XD)aC(XZ)b-R31　(IV)其中R31为选自-NH2、-OH、-CO2H、-SH、马来酰亚胺基、环辛炔、叠氮基、羟氨基或N-羟基琥珀酰亚胺基的活性官能团；XD为选自以下的第一间隔物部分：,,,,,,,和;其中q是0或1且r是1-24；XZ为选自以下的第二间...

【专利技术属性】
技术研发人员：NS乔达里，S冈瓦，B苏菲，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US