取代的N‑联苯‑3‑乙酰基氨基‑苯甲酰胺和N‑[3‑(乙酰基氨基)苯基]‑联苯‑甲酰胺及其作为WNT信号通路抑制剂用途制造技术

本发明专利技术涉及如本文描述和定义的通式(I)的取代的N‑联苯‑3‑乙酰基氨基‑苯甲酰胺和N‑[3‑(乙酰基氨基)苯基]‑联苯‑甲酰胺、涉及制备所述化合物的方法、涉及有用于制备所述化合物的中间体化合物、涉及包含所述化合物的药物组合物和组合、以及涉及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分组合用于制备治疗或预防疾病特别是过增生性病症的药物组合物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的N-联苯-3-乙酰基氨基-苯甲酰胺和N-[3-(乙酰基氨基)苯基]-联苯-甲酰胺及其作为WNT信号通路抑制剂用途本专利技术涉及如本文描述和定义的通式(I)的取代的N-联苯-3-乙酰基氨基-苯甲酰胺和N-[3-(乙酰基氨基)苯基]-联苯-甲酰胺、涉及制备所述化合物的方法、涉及有用于制备所述化合物的中间体化合物、涉及包含所述化合物的药物组合物和组合、以及涉及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分组合用于制备治疗或预防疾病特别是过增生性病症的药物组合物的用途。专利技术背景Wnt信号通路是一组由蛋白质形成的信号转导通路，其通过细胞表面受体从细胞外到细胞内传递信号。Wnt蛋白质是分泌的分子量在39-46kD的范围内的糖蛋白，由此，已知Wnt蛋白质家族总计有19个不同成员(McMahon等人，TrendsGenet.8,1992,236–242)。它们是所谓的卷曲(Frizzled)受体的配体，其形成一族包括10个不同亚型的七-跨膜长度受体。一些Wnt配体由此可激活几个不同的卷曲受体亚型，反之亦然，特定的卷曲受体可以通过不同的Wnt蛋白质亚型被激活(Huang等人，GenomeBiol.5,2004,234.1–234.8)。Wnt与其受体结合可以激活两个不同的信号传导级联，一个称为非典型通路，其涉及CamKII和PKC(Kuhl等人，TrendsGenet.16(7),2000,279–283)。另一个称为典型通路(Tamai等人，Mol.Cell13,2004,149-156)，其调节转录因子β连环蛋白的浓度。在未受刺激的典型Wnt信号的情况下，β连环蛋白通过腺瘤性结肠息肉病(APC)、糖原合酶激酶3-β(GSK-3β)、轴蛋白(Axin)-1或-2和酪蛋白激酶1α组成的破坏性复合物而捕获。捕获的β连环蛋白然后经磷酸化、泛素化并随后被蛋白酶体降解。然而，当典型Wnt激活卷曲受体及其脂蛋白5或6(LRP5/6)共同受体的膜复合物时，这导致受体对蓬乱蛋白(Dvl)的募集与随后LRP5/6的磷酸化，接着轴蛋白1或轴蛋白2也结合至膜复合物。β连环蛋白破坏性复合物中轴蛋白的丧失导致该复合物分解，β连环蛋白可以到达细胞核，在细胞核中，其与TCF和LEF转录因子和其它像Pygopus、BCL9/Legless、介质CDK8模块及TRRAP的转录共调节因子一起在含有TCF成分的启动子下启动基因转录(Najdi,J.Carcinogenesis2011；10：5)。Wnt信号级联可以通过该通路中涉及的基因突变来组成性活化。APC和轴蛋白基因的突变以及β连环蛋白磷酸化位点的突变是特别有据可查的，所有这些对结肠直肠癌和肝细胞癌都是重要的(Polakis,EMBOJ.,31,2012,2737-2746)。Wnt信号级联在胚胎发育和组织稳态中有重要的生理作用，该组织稳态特别适用于毛囊、骨骼和胃肠道。Wnt通路的失调可以在细胞和组织特异性方式中激活已知在癌发生中重要的许多基因。其中包括c-myc、细胞周期蛋白D1、轴蛋白2和金属蛋白酶(He等人，Science281,1998,1509-1512)。失调的Wnt活性可以驱动癌症的形成，由此能够通过自分泌Wnt信号引起增加的Wnt信号，如不同的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肺癌以及多种癌细胞系所示(Bafico,CancerCell6,2004,497-506；Yee,Mol.Cancer9,2010,162-176；Nguyen,Cell138,2009,51-62)。对于癌症干细胞(CSC)，已显示它们增加了Wnt信号活性，其抑制可减少转移形成(Vermeulen等人，NatureCellBiol.12(5),2010,468-476；Polakis,EMBOJ.31,2012,2737-2746；Reya,Nature,434,2005,843-850)。此外，存在大量的证据支持Wnt信号在心血管疾病中的重要作用。因此，一方面为心脏衰竭和心脏肥大，其中Dapper-1(典型β连环蛋白Wnt通路的活化剂)缺失已显示会减少功能缺损和肥大(Hagenmueller,M.等人：Dapper-1inducesmyocardialremodelingthroughactivationofcanonicalwntsignalingincardiomyocytes；Hypertension,61(6),2013,1177-1183)。在心脏衰竭中Wnt信号作用的额外支持来自动物实验模型和患者的临床研究，其中已显示分泌型卷曲相关蛋白3(sFRP3)的水平与心脏衰竭的进展相关(Askevold,E.T.等人：ThecardiokinesecretedFrizzled-relatedprotein3,amodulatorofWntsignalinginclinicalandexperimentalheartfailure；J.InternMed.,2014(doi：10.1111/joim.12175))。对于心脏重塑和梗死治疗，已经证明了Fzd2受体在成肌纤维细胞迁移到梗塞区的表达(Blankesteijn,W.M.等人：AhomologueofDrosophilatissuepolaritygenefrizzledisexpressedinmigratingmyofibroblastsintheinfarctedratheart；Nat.Med.3,1997,541-544)。Wnt信号在心脏衰竭、纤维化和心律失常中的多方面效应最近已被Dawson等人进行了综述(Dawson,K.等人：RoleoftheWnt-Frizzledsystemincardiacpathophysiology：arapidlydeveloping,poorlyunderstoodareawithenormouspotential；J.Physiol.591(6),2013,1409-1432)。对于脉管，也已显示Wnt信号的效应主要关于经由增强血管平滑肌细胞增殖的再狭窄(Tsaousi,A.等人：Wnt4/b-cateninsignalinginducesVSMCproliferationandisassociatedwithinitmalthickening；Circ.Res.108,2011,427-436)。除了对心脏和血管系统的效应，失调的Wnt信号在慢性肾脏疾病也是重要的成分，如相应患者的免疫细胞中显示上调的Wnt信号(Al-Chaqmaqchi,H.A.等人：ActivationofWnt/b-cateninpathwayinmonocytesderivedfromchronickidneydiseasepatients；PLoSOne,8(7),2013,doi：10.1371)和患者血清中分泌的Wnt抑制剂的改变水平(deOliveira，R.B.等人：DisturbancesofWnt/b-cateninpathwayandenergymetabolisminearlyCKD：effectofphosphatebinders；Nephrol.Dial.Transplant.(2013)28(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物：其中：LA表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：羟基‑、氰基‑、C1‑C3‑烷基‑、C1‑C3‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑、羟基‑C1‑C3‑烷基‑、卤代‑C1‑C3‑烷氧基‑、C3‑C7‑环烷基‑、3‑至10‑元的杂环烷基‑；或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3‑C6‑环烷基‑或 3‑至6元的杂环烷基‑环；其中所述环任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代‑、羟基‑、氰基‑、C1‑C3‑烷基‑、C1‑C3‑烷氧基‑；LB表示‑N(H)‑C(=O)‑或‑C(=O)‑N(H)‑；R1表示选自以下的基团：C3‑C7‑环烷基‑、C4‑C7‑环烯基‑、3‑至10‑元的杂环烷基‑、4‑至10‑元的杂环烯基‑、芳基‑、杂芳基‑、‑N(R7)‑(C1‑C6‑烷基)、‑N(R7)‑C(=O)‑O‑(C1‑C6‑烷基)、‑N(R7)R7；其中所述C3‑C7‑环烷基‑、C4‑C7‑环烯基‑、3‑至10‑元的杂环烷基‑、4‑至10‑元的杂环烯基‑、芳基‑、杂芳基‑、和‑N(R7)‑(C1‑C6‑烷基)基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代‑、羟基‑、氰基‑、C1‑C3‑烷基‑、C1‑C3‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑、羟基‑C1‑C3‑烷基‑、卤代‑C1‑C3‑烷氧基‑、C3‑C7‑环烷基‑、3‑至10‑元的杂环烷基‑、‑C(=O)R9、‑C(=O)O‑R9、‑OC(=O)‑R9、‑N(H)C(=O)R9、‑N(R10)C(=O)R9、‑N(H)C(=O)NR10R9、‑N(R11)C(=O)NR10R9、‑N(H)R9、‑NR10R9、‑C(=O)N(H)R9、‑C(=O)NR10R9、R9‑S‑、R9‑S(=O)‑、R9‑S(=O)2‑、‑N(H)S(=O)R9、‑N(R10)S(=O)R9、‑S(=O)N(H)R9、‑S(=O)NR10R9、‑N(H)S(=O)2R9、‑N(R9)S(=O)2R10、‑S(=O)2N(H)R9、‑S(=O)2NR10R9、‑S(=O)(=NR10)R9、‑S(=O)(=NR10)R9、‑N=S(=O)(R10)R9；R2表示：其中“ * ”分别表示连接到R3或LB的点；其中所述基团任选被卤代‑或C1‑C3‑烷基‑基团一次或多次相同或不同地取代；R3表示苯基‑基团，所述苯基‑基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代‑、羟基‑、氰基‑、C1‑C3‑烷基‑、C1‑C3‑烷氧基‑、卤代‑C1‑C3‑烷基‑、羟基‑C1‑C3‑烷基‑、NH2‑C1‑C3‑烷基‑、卤代‑C1‑C3‑烷氧基‑、C3‑C7‑环烷基‑、3‑至10‑元的杂环烷基‑、‑C(=O)R9、‑C(=O)O‑R9、‑OC(=O)‑R9、‑N(H)C(=O)R9、‑N(R10)C(=O)R9、‑N(H)C(=O)NR10R9、‑N(R11)C(=O)NR10R9、‑N(H)R9、‑NR10R9、‑C(=O)N(H)R9、‑C(=O)NR10R9、R9‑S‑、R9‑S(=O)‑、R9‑S(=O)2‑、‑N(H)S(=O)R9、‑N(R10)S(=O)R9、‑S(=O)N(H)R9、‑S(=O)NR10R9,‑N(H)S(=O)2R9、‑N(R9)S(=O)2R10、‑S(=O)2N(H)R9、‑S(=O)2NR10R9、‑S(=O)(=NR10)R9、‑S(=O)(=NR10)R9、‑N=S(=O)(R10)R9；或者，当两个取代基在苯基‑基团上彼此邻位存在时，所述两个取代基一起形成桥：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*O‑C(H)2‑C(H)2*、*NH(C(=O))NH*，其中*表示连接到苯基‑基团的点；R4表示氢原子或选自以下的基团：C1‑C6‑烷基‑、C3‑C4‑烯基‑、C3‑C4‑炔基‑、‑(CH2)m‑C3‑C7‑环烷基、‑(CH2)m‑C4‑C7‑环烯基、‑(CH2)m‑(3‑至10‑元的杂环烷基)、‑(CH2)m‑(4‑至10‑元的杂环烯基)、‑(CH2)m‑芳基、‑(CH2)m‑杂芳基；R5表示氢原子或卤素原子或选自以下的基团：氰基‑、C1‑C3‑烷基‑、C1‑C3‑烷氧基‑；R6表示选自以下的基团：C1‑C6‑烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、C1‑C6‑烷氧基‑、C3‑C6‑环烷氧基‑、卤代‑、羟基‑、氰基‑、芳基‑、杂芳基‑、‑N(R9)(R10)、‑C(=O)‑O‑R9、‑C(=O)‑N(R9)(R10) 、R9‑S‑、R9‑S(=O)‑、R9‑S(=O)2‑；所述C1‑C6‑烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.20 US 61/803，5521.通式(I)的化合物：其中：LA表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-；或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示选自以下的基团：C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、苯基-、吡唑基-、-N(R7)-(C1-C6-烷基)、-N(R7)-C(=O)-O-(C1-C6-烷基)、-N(R7)R7；其中术语“3-至10-元的杂环烷基-”意指饱和单价的单环或双环的烃环，其包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子，和一个或多个选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子或C1-C6-烷基-基团；所述杂环烷基可经由任何一个碳原子或氮原子连接到分子的其余部分；其中所述3-至10-元的杂环烷基-、苯基-和吡唑基-基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、R9-S(=O)2-；R2表示：其中“*”分别表示连接到R3或LB的点；其中所述基团任选被卤代一次或多次相同或不同地取代；R3表示苯基-基团，所述苯基-基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、NH2-C1-C3-烷基-、-C(=O)O-R9、-N(H)C(=O)R9、-NR10R9；或者，当两个取代基在苯基-基团上彼此邻位存在时，所述两个取代基一起形成桥：*O-C(H)2-C(H)2*，其中*表示连接到苯基-基团的点；R4表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、-(CH2)m-苯基；R5表示氢原子或卤素原子；R6表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷氧基-、卤代-、羟基-、氰基-、噻吩基、呋喃基、噁二唑基、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)、R9-S-、R9-S(=O)-、R9-S(=O)2-；所述C1-C6-烷基-、噻吩基、呋喃基、噁二唑基或C1-C6-烷氧基-基团任选被以下取代基一次或多次相同或不同地取代：卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、苯基-、-N(R10)C(=O)R9、-NR10R9、-C(=O)NR10R9、R9-S(=O)2-；R7表示-H或C1-C3-烷基-；R9、R10表示彼此独立为-H、C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-；所述C1-C3-烷基-基团任选被C1-C3-烷氧基-或-N(R12)R13取代；R12、R13表示彼此独立为C1-C3-烷基-；或R12、R13与它们所连接的原子一起形成吡咯烷基-基团；m表示1；或其互变异构体。2.根据权利要求1的化合物，其中：LA表示亚甲基或亚乙基，所述亚甲基或亚乙基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-；或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示选自以下的基团：C3-C7-环烷基-、3-至10-元的杂环烷基-、苯基-、吡唑基-、-N(R7)-(C1-C6-烷基)；其中所述3-至10-元的杂环烷基-、苯基-和吡唑基-基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C3-C7-环烷基-、R9-S(=O)2-；R2表示：其中“*”分别表示连接到R3或LB的点；其中所述基团任选被氟或氯一次或多次相同或不同地取代；R3表示苯基-基团，所述苯基-基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷基-、-C(=O)O-R9、-N(H)C(=O)R9、-NR10R9；R4表示氢原子或选自以下的基团：-C1-C6-烷基-、-(CH2)m-苯基；R5表示氢原子或卤素原子；R6表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-、羟基-、氟-C1-C6-烷基-、氟-C1-C6-烷氧基-、噻吩基、呋喃基、噁二唑基、氰基-、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)；所述C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-基团任选被以下取代基一次或多次相同或不同地取代：卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷氧基-、C3-C7-环烷基-、苯基-、-N(R10)C(=O)R9、-NR10R9、-C(=O)NR10R9；R7表示-H或C1-C3-烷基-；R9、R10表示彼此独立为-H或C1-C3-烷基-；m表示1；或其互变异构体。3.根据权利要求1的化合物，其中：LA表示亚甲基，所述亚甲基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-；或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示选自以下的基团：3-至10-元的杂环烷基-或吡唑基-，其中各基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、羟基-C1-C3-烷基-、C3-C5-环烷基-、R9-S(=O)2-；R2表示：其中“*”分别表示连接到R3或LB的点；其中所述基团任选被氟一次或多次地取代；R3表示苯基-基团，所述苯基-基团任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：卤代-、羟基-、氰基-、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、氟-C1-C2-烷基-、-C(=O)O-R9、-N(H)C(=O)R9、-NR10R9；R4表示氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基-、-(CH2)m-苯基；R5表示氢原子或卤素原子；R6表示选自以下的基团：C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-、羟基-、氟-C1-C6-烷基-、氟-C1-C6-烷氧基-、氰基-、-C(=O)-O-R9、-C(=O)-N(R9)(R10)；所述C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-基团任选被以下取代基一次或多次相同或不同地取代：C3-C7-环烷基-、苯基-、-N(R10)C(=O)R9、-NR10R9、-C(=O)NR10R9；R9、R10表示彼此独立为-H或C1-C3-烷基-；m表示1；或其互变异构体。4.根据权利要求1的化合物，其中：LA表示亚甲基，所述亚甲基任选被取代基一次或多次相同或不同地取代，所述取代基选自：C1-C3-烷基-，或者，当两个取代基在相同碳原子上存在时，该两个取代基与它们连接的碳原子一起可形成C3-C6-环烷基-；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示吗啉代基团，其经由其氮原子连接到LA，且其可以任选被C1-C3-烷基-一次或两次相同或不同地取代，或R1表示硫代吗啉代、4-环丙基哌嗪子基、4-甲基哌嗪子基、哌啶子基或吡唑-1-基，所述基团经由其环氮原子连接到LA；R2表示：其中“*”分别表示连接到R3或LB的点；其中所述基团任选被氟一次或多次地取代；R3表示苯基-基团，所述苯基-基团任选被氟、氯、-NH2或甲氧基一次或两次相同或不同地取代；R4表示氢、C1-C3-烷基-或苄基-；R5表示氢、氟或氯；R6表示卤代-、氰基-、C1-C4-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C1-C4-烷氧基-或氟-C1-C3-烷氧基-、-C(O)NR9R10、噻吩基、呋喃基或噁二唑基，其中所述C1-C4-烷基-和C1-C4-烷氧基可以任选被一个苯基取代；或其互变异构体。5.根据权利要求1的化合物，其中：LA表示亚甲基，所述亚甲基任选被C1-C3-烷基-一次或两次相同或不同地取代，其中，如果所述亚甲基被两个C1-C3-烷基-基团取代，这些可以与它们连接的碳原子一起形成C3-C6-环烷基-环；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示吗啉代基团，其经由其氮原子连接到LA，且其可以任选被C1-C3-烷基-一次或两次相同或不同地取代；R2表示：其中“*”分别表示连接到R3或LB的点；R3表示苯基-基团，所述苯基-基团任选被氟或甲氧基一次或两次相同或不同地取代；R4表示氢；R5表示氢；R6表示卤素、C1-C4-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C1-C4-烷氧基-或氟-C1-C3-烷氧基-；或其互变异构体。6.根据权利要求1的化合物，其中：LA表示-CH2-、-CH(CH3)-、或-C(CH3)2-；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示选自以下的基团：其中“*”标明连接到LA的点；R2表示：其中“*”分别表示连接到R3或LB的点；R3表示苯基-基团，所述苯基-基团任选被氟一次或两次取代；R4表示氢；R5表示氢；R6表示氯、C1-C4-烷基-、甲氧基-、三氟甲氧基-或三氟甲基-；或其互变异构体。7.根据权利要求1的化合物，其中：LA表示-CH2-或-CH(CH3)-；LB表示-N(H)-C(=O)-或-C(=O)-N(H)-；R1表示选自以下的基团：其中“*”标明连接到LA的点；R2表示：其中“*”分别表示连接到R3或LB的点；R3表示苯基-基团，所述苯基-基团任选被氟一次或两次取代；R4表示氢；R5表示氢；R6表示三氟甲氧基或叔丁基；或其互变异构体。8.根据权利要求1的化合物，其选自：N-(联苯-4-基)-4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-4-甲氧基-3-[(1H-吡唑-1-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-3-[(1H-吡唑-1-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-3-{[2-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-2-氯-4-甲氧基-5-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-2-氯-4-甲氧基-5-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-4-甲氧基-3-{[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基乙酰基]氨基}苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-4-甲氧基-3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-3-{[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基乙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，4-(联苯-4-基氨基甲酰基)-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯，N-(联苯-4-基)-4-溴-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-3-{[2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-4-氰基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(2-噻吩基)苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-4-(2-呋喃基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，N4-(联苯-4-基)-N1,N1-二甲基-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]对苯二甲酰胺，N4-(联苯-4-基)-N1-甲基-2-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]对苯二甲酰胺，N-(联苯-4-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，4-(苄基氧基)-N-(联苯-4-基)-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-4-异丙氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，N-(联苯-4-基)-4-乙氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯甲酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(1H-吡唑-1-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺，N-(4-甲氧基-3-{[2-甲基-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺，N-{4-氟-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺，N-(4-氟-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺，N-(4-氟-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺，N-(4-甲氧基-3-{[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基乙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺，N-[3-({[(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-基]乙酰基}氨基)-4-甲氧基苯基]联苯-4-甲酰胺，N-(3-{[(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-甲氧基苯基)联苯-4-甲酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(硫代吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺，N-(4-甲氧基-3-{[(3-甲氧基哌啶-1-基)乙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺，N-(4-甲氧基-3-{[(4-甲氧基哌啶-1-基)乙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺，N-[3-({[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]乙酰基}氨基)-4-甲氧基苯基]联苯-4-甲酰胺，N-(3-{[(2,2-二甲基吗啉-4-基)乙酰基]氨基}-4-甲氧基苯基)联苯-4-甲酰胺，N-(4-甲氧基-3-{[N-(2-甲氧基乙基)甘氨酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺，N-[3-({[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]乙酰基}氨基)-4-甲氧基苯基]联苯-4-甲酰胺，N-[3-({[(3R)-3-(2-羟基乙基)吗啉-4-基]乙酰基}氨基)-4-甲氧基苯基]联苯-4-甲酰胺，N-(3-{[(4-羟基哌啶-1-基)乙酰基]氨基}-4-甲氧基苯基)联苯-4-甲酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺，N-(4-甲氧基-3-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺，N-[4-甲氧基-3-({[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]乙酰基}氨基)苯基]联苯-4-甲酰胺，N-(4-甲氧基-3-{[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基甘氨酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺，N-(3-{[(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}-4-甲氧基苯基)联苯-4-甲酰胺，N-[4-甲氧基-3-({[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙酰基}氨基)苯基]联苯-4-甲酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺，N-(4-甲氧基-3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺，N-(4-甲氧基-3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺，N-(4-甲氧基-3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺，N-(4-甲氧基-3-{[(2S)-2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺，N-(4-甲氧基-3-{[(2R)-2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}苯基)联苯-4-甲酰胺，N-[3-{[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]联苯-4-甲酰胺，N-[3-{[(2S)-2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]联苯-4-甲酰胺，N-[3-{[(2R)-2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]联苯-4-甲酰胺，N-[3-{[2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]联苯-4-甲酰胺，N-[3-{[(2S)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]联苯-4-甲酰胺，N-[3-{[(2R)-2-(吗啉-4-基)丙酰基]氨基}-4-(三氟甲氧基)苯基]联苯-4-甲酰胺，N-{3-[苄基(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-甲氧基苯基}联苯-4-甲酰胺，N-{4-甲氧基-3-[甲基(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺，N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}联苯-4-甲酰胺，N-{4-叔丁基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺，N-{4-溴-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺，N-{4-氯-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺，N-{4-甲基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺，N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}-3'-甲基联苯-4-甲酰胺，3'-氰基-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺，3'-氯-N-{4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}联苯-4-甲酰胺，3'-氟-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}联苯-4-甲酰胺，4'-氟-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}联苯-4-甲酰胺，4'-氨基-N-{3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-(三氟甲氧基)苯基}联苯-4-甲酰胺，4'-({4-甲氧基-3-[(吗啉-4-基乙酰基)氨基]苯基}氨基甲酰基)联苯-3-甲酸甲酯，N-{4-甲氧基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：K泰德，WJ施科特，E本德，S戈尔茨，A赫格巴特，P利瑙，F皮勒，D巴斯廷，D施奈德，M默韦斯，A里希特，L措恩，刘宁姝，U默宁，F西格尔，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE