一种匹马色林单酒石酸盐晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种匹马色林单酒石酸盐晶型，其X粉末衍射图的2θ值在6.86±0.2°、14.92±0.2°、18.12±0.2°、19.98±0.2°和20.32±0.2°处有特征衍射峰。该晶型的制备方法包括将匹马色林单酒石酸盐悬浮在非质子溶剂中，搅拌、析晶，分离出晶型。该晶型稳定，适合制剂的制造和生产。

【技术实现步骤摘要】
一种匹马色林单酒石酸盐晶型及其制备方法
本专利技术属于药物化学
，具体涉及匹马色林单酒石酸盐的晶型及其制备方法。
技术介绍
匹马色林，英文名为Pimavanserin，化学名为N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲，其化学结构式为如下式Ⅱ化合物。匹马色林是由阿卡蒂亚药品公司（AcadiaPharmaceuticals）开发的一种5-HT2A受体逆向激动剂，无明显多巴胺受体活性，用于治疗帕金森病合并轻度精神症状的患者，减缓病情进展，以及用于诸如阿尔茨海默病等其他精神疾病的靶向治疗。该药物已于2014年9月3日获美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性疗法认证，预计阿卡迪亚制药公司将于2015年向FDA递交匹莫范色林的新药申请。专利CN101031548公开了N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲多种盐及其晶型，包括柠檬酸盐、半酒石酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐等盐及其晶型。专利CN101035759公开了N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲的晶型及半酒石酸盐的多晶型。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供了一种匹马色林单酒石酸盐的晶型A，该晶型的X粉末衍射图的2θ值在6.86±0.2°、14.92±0.2°、18.12±0.2°、19.98±0.2°和20.32±0.2°处有特征衍射峰。上述本专利技术的匹马色林单酒石酸盐的晶型A，进一步的，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为4.96±0.2°、18.59±0.2°、21.94±0.2°、24.44±0.2°和27.16±0.2°等的位置对应有衍射峰。上述本专利技术的匹马色林单酒石酸盐的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱具有如图1的特征衍射峰。本专利技术文本中匹马色林单酒石酸盐的化学结构式如下（式I化合物）：本发专利技术的目的还在于提供了一种匹马色林单酒石酸盐的晶型B，该晶型X粉末衍射图显的2θ值在5.14±0.2°、6.98±0.2°、15.46±0.2°、18.48±0.2°、20.40±0.2°、20.86±0.2°、21.24±0.2°和23.08±0.2°有特征衍射峰。上述本专利技术的匹马色林单酒石酸盐的晶型B，进一步的，该晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为11.37±0.2°、13.68±0.2°、16.77±0.2°、21.60±0.2°、24.84±0.2°和28.16±0.2°等的位置对应有衍射峰。上述本专利技术的匹马色林单酒石酸盐的晶型B，其X-射线粉末衍射图谱具有如图2的特征衍射峰。本专利技术还提供了一种制备匹马色林单酒石酸盐的晶型A的方法,包括将匹马色林单酒石酸盐悬浮在非质子溶剂中形成悬浮液，搅拌、析晶，分离出晶型。上述本专利技术的方法，悬浮液的温度为0～80℃，优选30～60℃或析晶温度为0～50℃，所述非质子溶剂包括烷烃、脂肪族醚、羧酸酯、脂肪酮或他们混合物，具体优选为丙酮或甲基叔丁基醚。另一方面，本专利技术还提供了一种制备匹马色林单酒石酸盐的晶型A的方法，包括：（1）将匹马色林酒石酸盐溶于良溶剂中形成溶液；（2）加入不良溶剂；（3）加入晶型A的晶种，析晶；（4）分离出固体。优选的，上述本专利技术的方法，所述良溶剂包括四氢呋喃、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮，更优选N-甲基吡咯烷酮；所述不良溶剂包括脂肪醚、烷烃、羧酸酯，具体优选甲基叔丁基醚或醋酸异丙酯。本专利技术的又一方面，还提供了一种制备匹马色林单酒石酸盐的晶型B的方法，包括：（1）将匹马色林单酒石酸盐溶于四氢呋喃、丁酮或它们的混合物中；（2）在30～80℃搅拌；（3）降温到-10～60℃析晶；（4）以及从悬浮液中分离出固体。上述制备匹马色林单酒石酸盐的晶型B的方法，进一步包括在步骤（2）中加入晶型B的晶种。一种药物组合物，包含匹马色林单酒石酸盐的晶型A或晶型B和药物可接受的辅料。匹马色林单酒石酸盐的晶型A的稳定性考察。本专利技术的晶型A的稳定性考察实验：将晶型A在加速条件下放置7天，考察其化学稳定性和晶型的变化，结果见表1。表1匹马色林单酒石酸盐晶型A的稳定性考察结果上表1的结果表明，本专利技术的晶型A在高湿、高温、光照条件下化学稳定、晶型稳定。匹马色林单酒石酸盐的晶型B的稳定性考察。本专利技术的晶型B的稳定性考察实验：将晶型B在加速条件下放置7天，考察其化学稳定性和晶型的变化，结果见表2表2匹马色林单酒石酸盐晶型B的稳定性考察结果上表2的结果表明，本专利技术的晶型B在高湿、高温、光照下化学稳定性良好，晶型稳定。用日本岛津XRD-6000型X-射线衍射仪进行粉末衍射，X射线源是在40KV和30mA操作的铜丝。将样品铺成薄片，在2θ为2°～50°范围以每分钟2°的速率连续扫描。附图说明图1匹马色林单酒石酸盐晶型A的X射线衍射图谱。图2为匹马色林单酒石酸盐晶型B的X射线衍射图谱。具体实施方式结合实施例对本专利技术作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更好的理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术的范围。晶型A的制备实施例1将2.0gN-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐悬浮于40mL丙酮中，升温至60℃，搅拌1h，缓慢降温至50℃，保温搅拌30小时，过滤，滤饼用10mL丙酮洗涤，40℃减压干燥8小时，得1.5gN-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐晶型，所得晶型经XRPD测试，得到图1的X射线衍射图谱，被定义为晶型A。实施例2将2.0gN-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐悬浮于40mL甲基叔丁基醚中，升温至50℃，保温搅拌48小时，过滤，滤饼用10mL甲基叔丁基醚洗涤，50℃减压干燥4小时，得1.67gN-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐晶型A，所得晶型经XRPD测试具有如图1的特征峰。实施例3将3.0gN-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐加到20mLN-甲基吡咯烷酮中，升温至60℃，搅拌溶清。降温至50℃，滴加到40mL甲基叔丁基醚中，待混合液变浑浊时，加入0.15g晶种A。降温至室温，滴加完毕后，保温搅拌4小时。过滤，滤饼用15mL甲基叔丁基醚洗涤，50℃减压干燥4小时，得1.7gN-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐晶型A，所得晶型经XRPD测试具有如图1的特征峰。实施例4将5.0gN-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲一酒石酸盐加到20mLN-甲基吡咯烷酮中，升温至60℃，搅拌溶清，缓慢降温至50℃，滴加60mL醋酸异丙酯，混合液变浑浊时，加入0.2g晶种A。降温至30℃，滴加完毕，保温搅拌24小时。过滤，滤饼用10mL醋酸异丙酯洗涤，50℃减压干燥8小时，得3.1gN-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种匹马色林单酒石酸盐晶型A，其X粉末衍射图的2θ值在6.86±0.2°，14.92±0.2°，18.12±0.2°，19.98±0.2°和20.32±0.2°处有特征衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种匹马色林单酒石酸盐晶型A，其X粉末衍射图的2θ值在6.86±0.2°，14.92±0.2°，18.12±0.2°，19.98±0.2°和20.32±0.2°处有特征衍射峰。2.如权利要求1的晶型A，其X粉末衍射图的2θ值在4.96±0.2°，18.59±0.2°，21.94±0.2°，24.44±0.2°和27.16±0.2°处有特征衍射峰。3.一种制备权利要求1的晶型A的方法，包括将匹马色林单酒石酸盐悬浮在非质子溶剂中，搅拌、析晶，分离出晶型。4.如权利要求3所述的方法，悬浮液温度为0～80℃，或析晶温度为0～60℃。5.如权利要求3所述的方法，所述非质子溶剂包括烷烃、脂肪族醚、羧酸酯、脂肪酮或他们混合物。6.如权利要求3所述的方法，所述非质子溶剂为丙酮或甲基叔丁基醚。7.一种制备权利要求1所述晶型A的方法，包括：（1）将匹马色林酒石酸盐溶于良溶剂中形成溶液；（2）加入不良溶剂；（3）加入晶型A的晶种...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭俊，蔡鹏飞，万咏清，夏荣，郑德平，
申请(专利权)人：重庆医药工业研究院有限责任公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50