描述了式（Ｉ）化合物及其药学上可接受的盐。还描述了它们的制备方法、含有它们的药物组合物、它们作为药物的用途及它们在治疗细菌感染中的用途。Ａ环选自式（ａ）、（ｂ）或（ｂ’）：
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及显示抗菌活性的化合物、它们的制备方法、含有它们作为活性成分的药物组合物、它们作为药物的用途以及它们在制备用于在温血动物(如人)中治疗细菌感染的药物中的用途。尤其，本专利技术涉及有用于在温血动物(如人)中治疗细菌感染的化合物，更尤其涉及这些化合物在制备用于在温血动物(如人)中治疗细菌感染的药物中的用途。
技术介绍
国际微生物界持续表达以下严重关注抗生素耐药性的发展会产生目前可用的抗菌剂将对其无效的菌株。一般而言，细菌病原体可分类成革兰氏阳性病原体或革兰氏阴性病原体。具有抵抗革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体两者的有效活性的抗生素化合物通常被认为具有广谱活性。由于一旦形成就难以治疗且难以从医院环境中根除的耐药菌株的发展，革兰氏阳性病原体(例如葡萄球菌Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)、链球菌 (Streptococci)和分枝杆菌(mycobacteria))尤为重要。此类菌株的实例为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus) (MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和多重耐药性粪肠球菌 (Enterococcus faecium)。用于治疗此类耐药性革兰氏阳性病原体的最后手段(last resort)的优选的临床有效抗生素是万古霉素。万古霉素是糖肽且伴有各种毒性(包括肾毒性)。此外且最重要地，对万古霉素和其它糖肽的抗菌耐药性也正在出现。这种耐药性正以稳定速率提高，使得这些药剂在革兰氏阳性病原体的治疗中越来越无效。现在也正出现对用于治疗上呼吸道感染的药剂(如内酰胺、喹诺酮和大环内酯)的不断提高的耐药性，所述上呼吸道感染也由某些革兰氏阴性菌株(包括流感嗜血杆菌(H. influenzae)和卡他莫拉菌 (M. catarrhal is))弓丨起。从而，为了克服普遍的多重耐药有机体的威胁，不断需要开发新的抗生素，特别是具有新的作用机制和/或含有新的药效基团的那些。脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是控制细胞内DNA的拓扑状态的II型拓扑异构酶家族的成员(Champoux, J. J. ；2001. Ann. Rev. Biochem. 70 :369-413)。II 型拓扑异构酶利用来自三磷酸腺苷(ATP)水解的自由能来通过如下方式改变DNA的拓扑结构在DNA中引入瞬时双链断裂，催化链通过该断裂和再封闭DNA。DNA促旋酶是细菌内的必需且保守的酶， 并在其将负超螺旋引入DNA的能力方面在拓扑异构酶中是独特的。这种酶由gyrA和gyrB所编码的两种亚基组成，形成AJ2四聚复合体。促旋酶的A亚基(GyrA)涉及DNA断裂和再封闭并含有保守的酪氨酸残基，所述保守的酪氨酸残基在链通过期间形成与DNA的瞬时共价连接。所述B亚基(GyrB)催化ATP的水解并与所述A亚基相互作用，以将来自水解的自由能翻译成该酶内的构象变化，所述构象变化使得能够进行链通过和DNA再封闭。细菌内的另一种保守且必需的II型拓扑异构酶(称为拓扑异构酶IV)主要责任分离复制中产生的相连的闭环状细菌染色体。这种酶与DNA促旋酶密切相关且具有从与 Gyr A和Gyr B同源的亚基形成的相似四聚体结构。在不同细菌物种中促旋酶和拓扑异构酶IV之间的总体序列同一性高。因此，靶向细菌II型拓扑异构酶的化合物具有抑制细胞内的两种靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)的潜力；如同现有的喹诺酮抗菌剂的情形 (Maxwell, Α. 1997,Trends Microbiol. 5 :102-109)。DNA促旋酶是抗菌剂(包括喹诺酮类和香豆素类)的充分确认的靶标。喹诺酮类 (例如环丙沙星)是广谱抗菌剂，其抑制该酶的DNA断裂和再封闭活性并捕获与DNA共价复合的 GyrA 亚基(Drlica，K. ^P X. Zhao, 1997,Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61 :377-392)。 这类抗菌剂的成员还抑制拓扑异构酶IV，结果这些化合物的主要靶标在不同物种中变化。 尽管喹诺酮是成功的抗菌剂，但是靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)中的突变所产生的抗药性在几种有机体(包括金黄色葡萄球菌(S. aureus)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae))中正变成越来越严重的问题(Hooper，D. C.，2002，The Lancet Infectious Diseases 2:530-538)。此外，作为一类化学物质，喹诺酮类具有毒副作用(包括阻止它们用于儿童的关节病)(Lipsky，B. A.和 Baker, C. Α.，1999，Clin. Infect. Dis. 28 :352-364)。 此外，已援引心脏毒性的可能性(如通过QTc间期延长所预测的)作为喹诺酮的毒性考虑。存在DNA促旋酶的几种已知天然产物抑制剂，所述抑制剂与ATP竞争以结合GyrB 亚单位(Maxwell, Α.禾口 Lawson，D. Μ. 2003，Curr. Topics in Med. Chem. 3 :283-303)。香豆素类是从链霉菌属(Str印tomyces spp.)中分离的天然产物，其实例为新生霉素、氯新生霉素和香豆霉素Al。尽管这些化合物是DNA促旋酶的有效抑制剂，但由于在真核生物中的毒性和在革兰氏阴性细菌中的不良穿透，它们的治疗实用性受到限制(Maxwell，Α. 1997， Trends Microbiol. 5 102-109)。靶向GyrB亚基的另一天然产物类型的化合物是分离自菲律宾链霉菌(Streptomyces filipensis)的环噻禾丨J定(cyclothialidines), (ffatanabe, J.等人，1994，J. Antibiot. 47 :32-36)。尽管环噻利定具有有效的抗DNA促旋酶活性，但它是显示仅抗一些真细菌物种活性的不良抗菌剂(Nakada，N，1993，Antimicrob. Agents Chemother. 37 :2656-2661)。靶向DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的B亚基的合成抑制剂在本领域中是已知的。 例如，含香豆素的化合物描述于专利申请No. WO 99/35155中，5，6-二环杂芳族化合物描述于专利申请WO 02/060879中，吡唑化合物描述于专利申请WO 01/52845 (US 6, 608, 087) 中。AstraZeneca也公布了描述抗菌化合物的某些申请:W02005/026149, W02006/087544, W02006/087548, W02006/087543, W02006/092599 和 W02006/092608。专利技术概述我们已经发现有用于抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的的一类新化合物。认为本专利技术化合物有效对抗革兰氏阳性病原体和某些革兰氏阴性病原体两者。根据本专利技术，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中“*”是与噻唑基环的连接点； X 为 CH、CR6 或 N ；R5为H、C1^4烷基或Ch烷氧基CH烷基；R6每次出现时独立选自卤素、-NR7R8, -O本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）化合物或其药学上可接受的盐：其中：Ｒ１为氯或氰基；Ｒ２为氢、氯或氰基；Ｒ３为卤素、Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷氧基或烯丙氧基；Ｒ４为氢或Ｃ１－４烷基；环Ａ选自式（ａ）、（ｂ）或（ｂ’）：其中：“＊”是与噻唑基环的连接点；Ｘ为ＣＨ、ＣＲ６或Ｎ；Ｒ５为Ｈ、Ｃ１－４烷基或Ｃ１－４烷氧基Ｃ１－４烷基；Ｒ６每次出现时独立选自卤素、－ＮＲ７Ｒ８、－ＯＲ８和杂环，其中所述杂环包含至少一个氮环成员且任选在一个或更多个碳原子上被一个或更多个Ｒ９取代，且任选在一个或更多个环氮上被Ｒ１０取代；Ｒ６’为氢或Ｒ６；Ｒ７和Ｒ８各自独立选自氢和Ｃ１－６烷基，其中所述烷基任选被独立选自如下的一个或更多个基团取代：－ＯＨ、Ｎ，Ｎ－二（Ｃ１－４烷基）氨基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ１－６烷氧基Ｃ１－６烷氧基和杂环，其中所述杂环任选在一个或更多个碳原子上被一个或更多个独立选择的卤素、Ｃ１－６烷基和Ｃ１－６烷氧基取代，且其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则氮可任选被Ｃ１－４烷基取代；Ｒ９每次出现时独立选自Ｃ１－４烷基、卤素、羟基、Ｃ１－４烷氧基、氨基、Ｎ－（Ｃ１－４烷基）氨基和Ｎ，Ｎ－二（Ｃ１－４烷基）氨基；Ｒ１０每次出现时独立选自任选被Ｎ，Ｎ－二（Ｃ１－４烷基）氨基、－ＯＨ、杂环和Ｃ３－６环烷基取代的Ｃ１－４烷基，其中所述杂环可任选被Ｃ１－４烷基取代；和ｎ为０、１、２或３。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·S·巴萨拉布，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE
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